Témoignage du Dr Marie Castets

" Près de 500 enfants en France et 80 000 à travers le monde décèdent chaque année d'un cancer. Il y a 50 ans, moins de 25% guérissaient. La situation s'est grandement améliorée avec l'avènement des chimiothérapies, initialement développées pour les adultes mais dont ont bénéficié les enfants. On estime que 3 enfants sur 4 guérissent actuellement. Pourtant, un enfant sur 4 ne guérira pas et cette situation ne s’est pas beaucoup améliorée depuis le début des années 2000. De plus, les traitements actuels restent agressifs et sont à l'origine de séquelles plus ou moins invalidantes chez un grand nombre d’enfants. 

Le devoir d'un pédiatre oncologue est de soigner en préservant au maximum la qualité de vie. Il est donc urgent de comprendre les spécificités des cancers des enfants & adolescents, et d'identifier leurs causes moléculaires pour imaginer de nouveaux traitements, plus efficaces et moins aggressifs pour des organismes en développement.

Notre projet de recherche actuel s'inscrit dans cette perspective et a pour objectif de comprendre les mécanismes à l'origine de la résistance des cellules tumorales à la mort. En effet, lorsqu’une cellule devient anormale, se localise hors de son tissu ou est en excès, elle est normalement éliminée par l’activation de signaux aboutissant à sa propre mort. La capacité à résister au déclenchement de ce suicide est l’une des caractéristiques acquises par les cellules tumorales. De plus, le blocage de ces programmes de mort cellulaire est impliqué dans la résistance aux traitements.

Afin d’améliorer la prise en charge médicale de cancers chez l’enfant, notre projet a pour objectif d’identifier les anomalies à l’origine de ces mécanismes de résistance à la mort cellulaire et de développer de nouveaux composés qui pourraient servir de médicaments pour la rétablir.

Notre stratégie repose sur 2 axes principaux :
1) la réalisation d'études dites large échelle pour établir une cartographie des points de blocage de la mort cellulaire, notamment en réponse aux traitements ;
2) la caractérisation du rôle des anomalies identifiées dans la transformation des cellules normales en cellules tumorales et leur définition en tant que nouvelles cibles thérapeutiques, grâce à des analyses sur différents modèles cellulaires, notamment tridimensionnels.

Grâce au soutien d’Eva pour la Vie et d’autres associations, nous développons actuellement ces axes de recherche sur les rhabdomyosarcomes, les ostéosarcomes et les neuroblastomes. La cartographie dynamique et exhaustive des voies de mort cellulaire est en cours de réalisation pour ces 3 cancers. Deux gènes candidats sont à l’étude dans le rhabdomyosarcome, afin de définir s'ils constituent effectivement des leviers moléculaires activables pour restaurer la mort cellulaire dans ces tumeurs, et imaginer ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques."



Mise à jour mai 2022

ANT1, rhabdomyosarcomes et myogenèse 

Les rhabdomyosarcomes sont la forme la plus fréquente de tissus mous chez les enfants et les adolescents. Ils constituent un groupe hétérogène de cancers, ce qui complique la prise en charge des jeunes patients. Leur unique point commun est de présenter certaines ressemblances avec les muscles.

Nous avons donc cherché à mieux comprendre ces cancers au travers d’une comparaison avec les mécanismes moléculaires mis en jeu au cours du développement musculaire, et de pathologies touchant ces tissus telles que les dystrophies.

Nous avons montré qu’ANT1, une protéine impliquée dans la production d’énergie dans le muscle, est en quantité anormalement faible dans les rhabdomyosarcomes. Grâce à des approches de génie génétique, nous avons observé que l’augmentation du niveau d’expression d’ANT1 suffit à bloquer la multiplication des cellules tumorales et à augmenter leur sensibilité à des chimiothérapies.

Le ciblage de ANT1 pourrait donc être un levier thérapeutique dans la prise en charge des rhabdomyosarcomes.

Publications scientifiques

Low expression of ANT1 confers oncogenic properties to rhabdomyosarcoma tumor cells by modulating metabolism and death pathways 
https://www.nature.com/articles/s41420-020-00302-1 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32728477/

 

A partir de ces premiers résultats et suite à l’arrivée de trois chercheurs dans l’équipe, de nouveaux projets ont vu le jour et se font en collaboration avec des bioinformaticiens, des chimistes et des cliniciens français et étrangers. L’un de ces projets vise (i) à étudier le rôle d’une protéine, qui modifie l’ADN des cellules et participe à la formation des tumeurs les plus graves, et (ii) à tester l’efficacité de plusieurs inhibiteurs de cette protéine, sachant que certains de ces inhibiteurs sont déjà utilisés en clinique dans le traitement des cancers de l’adulte. Un second projet vise à étudier les mécanismes de production d’énergie par les cellules d’hépatoblastome, à trouver leur point faible puis à bloquer cette source d’énergie afin d’empêcher le développement des cellules tumorales. L’ensemble de ce travail a pour but d’étudier le contenu moléculaire des hépatoblastomes les plus dangereux afin de trouver des solutions thérapeutiques innovantes pour traiter efficacement les enfants atteints de ces cancers.

Dans un premier projet, avec le soutien de l'association Eva pour la vie, l'équipe a cherché à bloquer l’action de la bêta-caténine à l’aide de microARNs, des petits ARNs qui agissent comme des interrupteurs biologiques et forment une nouvelle famille de molécules thérapeutiques. Parmi les 1 712 microARNs testés, elle en a sélectionné quatre (let-7i-3p, miR-449b-3p, miR-624-5p et miR-885-5p) qui diminuent fortement le taux de protéine bêta-caténine et inhibent son action oncogénique dans les cellules d’hépatoblastome. Le microARN miR-624-5p est le plus efficace des quatre et bloque la formation d’un hépatoblastome chez l’embryon de poulet. Ces résultats, qui ont fait la couverture du magazine scientifique Hepatology Communications, démontrent l’intérêt de ce modèle tumoral pour tester de nouvelles molécules thérapeutiques en laboratoire.

Dans un second travail, l’équipe a étudié le contenu moléculaire de 25 tumeurs d’hépatoblastome par séquençage ARN. Les analyses bioinformatiques et microscopiques des tissus tumoraux ont permis de montrer l’intérêt des quatre gènes HSD17B6, ITGA6, TOP2A et VIM pour classer les hépatoblastomes en trois groupes différents. Dans le groupe le plus agressif dit « C2A », nous avons montré que la voie moléculaire « Anémie de Fanconi » joue un rôle oncogénique très important et permet aux cellules tumorales de résister à la chimiothérapie. A l’aide d’un inhibiteur de cette voie, nous avons pu stopper la croissance des cellules d’hépatoblastome C2A, les détruire et inhiber le développement d’un hépatoblastome chez la souris. Ces résultats montrent que ce traitement déjà utilisé dans le traitement de certaines leucémies de l’adulte et de l’enfant, pourrait être utilisé pour traiter les enfants atteints d’un hépatoblastome agressif de type C2A. L’ensemble de ces résultats est résumé dans le magazine scientifique Hepatology.

Dans un troisième travail publié dans le journal Oncotarget, l'équipe décrit de façon plus détaillée l’intérêt du modèle d’hépatoblastome mis en place dans l’embryon de poulet et son utilité pour tester des molécules thérapeutiques. Sess résultats montrent que chez le poulet, les cellules de lignée Huh6 d’hépatoblastome forment des tumeurs tout à fait similaires à celles se développant chez les patients. Ce modèle est donc très utile aux chercheurs car il reproduit à l’identique les étapes de formation d’un hépatoblastome et permet d’étudier facilement ce cancer en laboratoire. L’équipe a également analysé par séquençage ARN le contenu moléculaire de ces tumeurs au cours de leur formation chez le poulet et identifié plusieurs gènes qui pourraient jouer un rôle oncogénique important. En conclusion, ce modèle permet de tester différents types de molécules anticancéreuses et de mieux comprendre comment un hépatoblastome se développe, avec à la clé de nouvelles possibilités de traitement. 

Mise à jour de décembre 2020 - Nouveaux travaux de recherche sur les DIPG (tumeurs du tronc cérébral)

Grâce au soutien d'Eva Pour la Vie, Pour Emma, Scott & Co et Grandir Sans Cancer, un nouveau projet a démarré en janvier 2021 au sein de l’équipe INSERM-MIRCADE de Bordeaux. Le but de ce projet est de d’identifier de nouveaux médicaments capables de tuer les cellules de DIPG parmi un catalogue de plus de 900 molécules. Afin d’accélérer le transfert de ces résultats vers les patients et faciliter l’ouverture de nouveaux essais cliniques, les molécules anti-cancéreuses testées sont soit déjà disponibles à l’hôpital (médicaments avec Autorisation de Mise sur le Marché), soit en cours d’évaluation (essais cliniques) dans le traitement du cancer chez l’adulte ou chez l’enfant. Après sélection des molécules les plus prometteuses, l'équipe étudie la capacité des médicaments les plus efficaces à tuer les cellules de DIPG à l’aide de deux modèles de tumeur de DIPG chez l’embryon de poulet et chez la souris (modèles mis en place dans l’équipe par le Dr Martin Hagedorn).

Le second objectif de ce travail est d’étudier l’effet des molécules les plus efficaces sur le comportement des cellules de DIPG à l’aide d’approches cellulaires, moléculaires et d’imagerie par microscopie à haute résolution. En effet, savoir aujourd’hui comment ces molécules agissent, c’est préparer le développement des médicaments de demain. En choisissant de tester ces médicaments anticancéreux, l'équipe cherche de nouvelles solutions thérapeutiques pour traiter les enfants atteints de tumeurs du tronc cérébral.

Ce projet innovant fait appel aux compétences et au savoir-faire de l’équipe MIRCADE dans l’étude du GITC (voir publication récente dans le journal Neuro-Oncology) et dans la recherche des composés les plus efficaces parmi une bibliothèque de plusieurs centaines de candidats (voir la publication de 2017 sur le cancer du foie chez l’enfant). Ce travail est réalisé par Guillaume Herrault, étudiant en Master 2 de l’Université de Poitiers, et Farah Rahal, doctorante dans l’équipe, sous la supervision commune des Drs Christophe Grosset et Martin Hagedorn.

Lire l'interview sur CARENEWS (septembre 2018)
https://www.carenews.com/eva-pour-la-vie/news/cancers-pediatriques-les-associations-premiers-soutiens-de-la-recherche

PUBLICATIONS ET ARTICLES

- An EZH2 blocker sensitizes histone mutated diffuse midline glioma to cholesterol metabolism inhibitors through an off-target effect

- LIM homeobox-2 suppresses hallmarks of adult and pediatric liver cancers by inactivating MAPK/ERK and Wnt/beta-catenin pathways

- Deciphering Tumour Tissue Organization by 3D Electron Microscopy and machine learning

- DUSP9, a Dual-Specificity Phosphatase with a Key Role in Cell Biology and Human Diseases

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- The ß-catenin-target Fascin-1, altering hepatocyte differentiation, is a new marker of immature cells in hepatoblastomas

PLUS DE PUBLICATIONS du Dr Christophe GROSSET sur RESEARCHGATE

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Les ostéosarcomes ont une très forte propension à métastaser, notamment dans les poumons. Lors du diagnostic d’OS, les métastases pulmonaires sont déjà présentes chez plus de 20% des patients. Les métastases signent la gravité de maladie. En effet, les patients présentant un OS métastatique ou récidivant répondent mal aux traitements actuels et le taux de guérison, chez ces patients, restent très bas et inchangés depuis plus de 30 ans. Il est par conséquent essentiel et primordial de développer des traitements efficaces pour toutes ces situations d'impasse thérapeutique et également pour améliorer la qualité de vie de ces jeunes patients pendant et après les traitements.

Reconnaître et éliminer les cellules cancéreuses représentent des fonctions physiologiques du système immunitaire qui sont assurées par des cellules spécialisées de l’organisme, les leucocytes et en particulier la population des lymphocytes T. L'état d'activation des lymphocytes T dépend en permanence de la balance entre des signaux activateurs et inhibiteurs appelés checkpoints immunitaires (activateurs ou inhibiteurs) . Ces checkpoints immunitaires qui fonctionnent comme des verrous de sécurité sont essentiels aussi bien pour optimiser l’activation des lymphocytes T (checkpoints activateurs) que pour prévenir le risque d'emballement du système immunitaire (checkpoints inhibiteurs). Les cellules cancéreuses ont développé de multiples stratégies pour échapper au système immunitaire et notamment déréguler les checkpoints immunitaires inhibiteurs afin d’empêcher la destruction des cellules tumorales par le sytème immunitaire. L’industrie pharmaceutique a commercialisé des anticorps et/ou petites molécules chimiques qui sont capables de moduler certains de ces checkpoints immunitaires et de fait permettre d’optimiser la réponse du système immunitaire dirigée contre la tumeur.

Les travaux récents en immuno-oncologie ont marqué un tournant majeur dans la compréhension des mécanismes de défense des tumeurs face au système immunitaire et ont mis en évidence les checkpoints immunitaires comme de nouvelles cibles thérapeutiques antitumorales potentielles. Des traitements utilisant cette stratégie chez des patients atteints de mélanome métastatique ont donné des résultats extraordinaires en terme de guérison et donnent de nouveaux espoirs pour les autres cancers. Aujourd’hui les thérapies ciblant les checkpoints immunitaires sont données dans de nombreux cancers, et sont en phase d’essai clinique dans l’ostéosarcome. Les premiers résultats ne permettent pas à l’heure actuelle de proposer un traitement efficace en particulier pour les ostéosarcomes les plus agressifs. Il est donc nécessaire de continuer les recherches recherches visant à mieux comprendre les interactions entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires impliquées dans la progression des ostéosarcomes.

Le projet financé par Eva Pour la vie (2017-2018, 30 000 €) se situe dans ce contexte. Il avait pour objectif d’évaluer dans un modèle préclinique de métastases pulmonaires d'ostéosarcome, les effets de traitements associant deux stratégies complémentaires d'immunothérapie, l'une visant à favoriser un recrutement sélectif de leucocytes dans la tumeur, l'autre visant à neutraliser 4 checkpoints immunitaires inhibiteurs à savoir CTLA4, PD1, PDL1 et TIM3. Ce projet a consisté à tester différentes associations de traitements par des anticorps bloquants des checkpoints inhibiteurs (Ac anti-checkpoints) en présence de fractalkine (FKN) permettant le recrutement des lymphocytes dans la tumeur.

Dans un premier temps, les travaux réalisés grâce au premier financement d'Eva pour la vie’ ont montré que le traitement des souris par la FKN seule ralentissait de 40 à 60% la progression des métastases pulmonaires d’ostéosarcome, mais au cours du temps, les animaux finissaient par échapper au traitement par la FKN. Néanmoins même si les souris développaient des métastases en présence de FKN, les souris étaient objectivement en meilleure forme que les souris non traitées.

Concernant les traitements avec les Ac bloquants des checkpoints PD1, PDL1, CTLA4 ou TIM-3, les effets étaient d’une part modestes (au mieux une diminution de 5 à 30% de la progression des métastases) et d’autre part toujours inférieurs à ceux obtenus avec la FKN seule. De plus, nous n’avons pas observé d’effets cumulatifs des traitements associant un Ac anti-checkpoint à la FKN. L’analyse transcriptomique des tumeurs obtenues dans les différentes situations de traitements (FKN + un Ac anti checkpoint inhibiteur) nous a indiqué que la FKN avait effectivement permis le recrutement de lymphocytes dans les tumeurs mais, et de plus, alors que certains verrous étaient levés par les Ac anti checkpoints, d’autres restaient toujours actifs. Dans un deuxième temps, nous avons associé le traitement par la FKN à plusieurs Ac anti-checkpoints inhibiteurs. Les résultats sont décevants puisque dans toutes les combinaisons testées, il n’y avait pas, en termes de réduction de tumeurs, d’effets plus importants que la FKN seule. Contre toute attente, l’analyse transcriptomique nous a néanmoins révélé que dans certaines combinaisons, les 4 checkpoints inhibiteurs testés étaient neutralisés.

Les anticorps ciblant CTLA4, PD1, PDL1 et TIM3 représentaient la première "vague" de commercialisation de traitements anti checkpoints immunitaires. Aujourd’hui des traitements par anticorps ciblant d’autres checkpoints immunitaires inhibiteurs sont disponibles dans le commerce et en particulier GAL9, LAG3 et Vista et représentent de fait, de nouveaux espoirs thérapeutiques pour l’ostéosarcome. Par ailleurs, l’ensemble de nos résultats nous a conduits à penser que les lymphocytes qui étaient recrutés dans la tumeur grâce à la FKN pourraient, peut-être et aussi, présenter un défaut d’activation, les limitant dans leur capacité à détruire, de façon pérenne dans le temps, les cellules cancéreuses. Ceci nous a donc conduit à reconsidérer les combinaisons d’immunothérapie que l’on pourrait envisager et notamment tester des combinaisons de traitements associant la FKN à des anticorps bloquants des checkpoints immunitaires inhibiteurs et/ou à des anticorps stimulants de checkpoints immunitaires activateurs. Cette étude a été réalisée grâce au second soutien financier apporté par "Eva pour la Vie" (2019-2020, 20 000€)

Tout d'abord, l'équipe a mis au point un nouveau modèle tumoral de DIPG chez l’embryon de poulet qui permet de tester différentes drogues anticancéreuses sur la croissance des cellules tumorales et d’obtenir le résultat en quelques jours. Il permet également d’évaluer le rôle oncogénique de certaines gènes dans ces tumeurs, dont un gène très prometteur découvert par l’équipe.

Le Panobinostat, un des médicaments prometteurs dans le traitement des tumeurs du tronc cérébral, a fait l'objet d'essais cliniques afin d’évaluer son efficacité chez les patients. Le laboratoire du Dr Hagedorn a identifié deux protéines dont l’expression augmente fortement lorsque les cellules de DIPG sont traitées par le Panobinostat. Une de ces deux protéines joue un rôle important dans la prolifération des cellules de DIPG et leur capacité à envahir le tissu cérébral normal. Il est donc probable que les cellules de DIPG produisent ces deux protéines pour échapper à l’action nocive du panobinostat. Une publication majeure a été rédigée par l'équipe et publiée par la revue mondiale de référence "Neuro-oncology".

Par ailleurs, le projet mené par Farah Rahal sous la direction du Dr Martin Hagedorn vise à améliorer le traitement des enfants atteints d’une tumeur du tronc cérébral. Ces tumeurs, qui résistent aux chimiothérapies actuelles, possèdent généralement des anomalies du génome appelées "modifications épigénétiques". La présence de ces anomalies rend les cellules tumorales du tronc cérébral potentiellement sensibles à certains médicaments capables de cibler ces altérations épigénétiques. Un de ces médicaments a pour cible la protéine EZH2 qui est fortement produite par les cellules de gliome du tronc cérébral. Le laboratoire a démontré que le blocage de la protéine EZH2 par ce médicament entraine une diminution de la prolifération et de la migration des cellules tumorales et conduit à leur élimination définitive.

L'équipe teste une nouvelle approche de chimiothérapie qui consiste à "enfermer" la molécule active anti-EZH2 dans une enveloppe chimique qui sera alors transportée sous forme inerte par la circulation sanguine jusqu’à la tumeur où elle sera spécifiquement libérée et éliminera les cellules tumorales sans affecter les tissus normaux bordant les vaisseaux sanguins, afin d'en limiter la toxicité et augmenter son efficacité.

"Nous souhaitons chaleureusement remercier l’Association Eva Pour La Vie, la Fondation Groupama pour la Santé, les autres associations de parents ainsi que tous les donateurs pour avoir permis à ce projet de se réaliser. Nous espérons que les résultats de nos travaux bénéficieront aux enfants atteints de ce cancer."

Publication (novembre 2019)
HDAC inhibition induces expression of scaffolding proteins critical for tumor progression in pediatric glioma : focus on EBP50 and IRSp53 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31711240
https://doi.org/10.1093/neuonc/noz215

Pourquoi avez-vous choisi d'orienter vos recherches sur les cancers de l'enfant ?

C’est une vaste question à laquelle j’ai eu l’occasion de beaucoup réfléchir ces dernières années car elle revient souvent. J’ai tendance à penser que ce sont les circonstances de la vie qui m’ont amené vers la recherche en oncologie pédiatrique, et c’est la passion qui m’empêche désormais de faire quoique ce soit d’autre de ma vie. Lorsque j’avais 12 ans, j’ai souffert d’une paralysie faciale assez importante et j’ai du être hospitalisé dans un service d’oncologie pédiatrique car il y avait une suspicion de tumeur cérébrale. Avec le recul des années, je pense que cette expérience m’a profondément marqué et en sortant de l’hôpital, sain et sauf, j’ai sans doute eu une forme de « syndrome du survivant » qui m’a poussé, inconsciemment, vers cette voie professionnelle. Par ailleurs, j’avais certaines facilités d’apprentissage et je prenais beaucoup de plaisir à étudier. C’est donc naturellement que je me suis dirigé vers de longues études. Et enfin, lorsque j’étais étudiant en Master 2, j’ai eu la chance d’être encadré par 2 jeunes chercheurs exceptionnels, le Dr Manon Carré et le Dr Nicolas André, qui m’ont tous deux transmis leur passion pour l’oncologie pédiatrique.

Pouvez-vous nous présenter l'équipe qui travaille avec vous ?

L’équipe de recherche à laquelle j’appartiens (Biologie Structurale et Chimie-Biologie Intégrée) au sein du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille a pour objectif d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques en se focalisant sur les interactions protéine-protéine. Au sein de cette équipe, je dirige un petit groupe qui se concentre sur le repositionnement de médicaments. Ce groupe est composé d’un étudiant en thèse, interne en pharmacie Jérémy Ariey-Bonnet, qui travaille essentiellement sur le glioblastome (une tumeur cérébrale incurable) et d’une étudiante en Master 2, Rébecca Aim, dont le projet de recherche est focalisé sur les leucémies aigües myéloïdes. Mon objectif à court terme est de recruter du personnel (étudiants, ingénieurs et post-doctorants) afin de pouvoir développer davantage mes projets de recherche en oncologie pédiatrique. Par ailleurs, je travaille de très près avec les équipes soignantes du service d’Hématologie et d’Oncologie Pédiatrique de l’Hôpital de la Timone, et notamment le Prof Nicolas André, avec qui je conçois la plupart de mes projets de recherche afin de faciliter le transfert vers la clinique et ainsi garantir l’application dans le monde réel de nos travaux de recherche en laboratoire.

Concrètement, à quoi sert l'argent confié par l'association Eva pour la vie ? Est-ce une aide importante pour vous, pour votre projet ?

Le soutien financier que je reçois de la part de l’association Eva pour la vie est absolument vital à mon activité de recherche. C’est très simple. Sans ce soutien, mes projets de recherche sur les cancers de l’enfant seraient tout simplement en stand by, faute de financement (et ce malgré plus de 10 demandes de financement déposées chaque année). L’argent qui m’a été confié va me permettre de payer les consommables nécessaires à la réalisation des expériences indispensables au transfert de nos résultats vers la clinique. Nous avons en effet identifié plusieurs médicaments, utilisés en clinique pour des applications aussi variées que l’hypertension artérielle, les infections parasitaires ou certains troubles psychiatriques, qui étaient capables d’augmenter l’efficacité des traitements de référence contre certaines formes de cancers de l’enfant. Nous devons désormais valider ces résultats afin de pouvoir mettre en place des essais cliniques. C’est à cette étape cruciale que le soutien d’Eva pour la vie intervient.

 

L’association EPLV est à l’initiative d’une démarche visant à obtenir de l’Etat une loi garantissant un fonds dédié à la recherche sur les cancers et maladies incurables de l’enfant, ainsi qu’une amélioration de l’aide aux familles. Elle est également co-fondatrice de la Fédération Grandir sans Cancer, à l’origine d’un manifeste que vous avez co-signé. Que pensez-vous de ces initiatives ?

Je soutiens pleinement les démarches d’EPLV et de la Fédération Grandir sans Cancer car j’estime qu’elles sont absolument indispensables. C’est très triste à dire mais le fait est que l’un des principaux moteurs de la recherche médicale reste la perspective de profits financiers pour l’industrie pharmaceutique et les entreprises de biotechnologie. Peu de gens le savent, mais ce sont les entreprises privées qui financent la grande majorité des essais cliniques dans le monde. Lorsque l’on travaille sur des médicaments qui ne sont plus brevetés, pour des applications en oncologie pédiatrique (et donc un marché économique potentiel très restreint par rapport aux cancers de l’adulte comme les cancers du sein, de la prostate ou du poumon), il devient extrêmement compliqué d’obtenir des financements. Et la mise en place d’essais cliniques devient un challenge encore plus grand. Il est donc du rôle de l’Etat de se substituer aux entreprises privées et garantir un financement fléché pour les travaux de recherche pouvant avoir un impact sur la santé publique, mais qui ont peu de perspectives de retombées financières immédiates.


Novembre 2019
Le soutien apporté par l’association Eva pour la vie a permis à l'équipe d'Eddy Pasquier d’entreprendre 2 approches complémentaires pour identifier les cibles moléculaires de deux classes de médicaments présentant des propriétés anti-cancéreuses prometteuses : les bétabloquants et les antihelminthiques de la classe des benzimidazoles. La première approche, dite in silico, repose sur l’utilisation d’un algorithme prédictif tandis que la seconde est basée sur l’utilisation de la chimie click. Leurs analyses par spectrométrie de masse ont permis d’identifier plusieurs nouvelles cibles thérapeutiques dans les gliomes et le neuroblastome. Les résultats ouvrent d’importantes perspectives non seulement pour la caractérisations des mécanismes d’action anti-cancéreux des médicaments en général, mais également pour la compréhension de la biologie des tumeurs du système nerveux central et périphérique.
Cliquer ici pour consulter le rapport détaillé.


Novembre 2020 : Une nouvelle étude dans la lutte contre le glioblastome

Une nouvelle publication relative au rôle du mébendazole et le MAPK14 (p38alpha) antihelminthiques pour lutter contre le glioblastome vient d'être diffusée sur la revue scientifique Molecular Oncology : https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878-0261.12810

L'équipe d'Eddy Pasquier a décidé d'explorer le mécanisme d'action de ce médicament actuellement réutilisé pour le traitement des tumeurs cérébrales (3 essais cliniques en cours) en utilisant un algorithme afin de prédire de nouvelles cibles moléculaires pour ce médicament.
L'algorithme fonctionne en recherchant d'abord des composés avec des structures et des caractéristiques chimiques similaires (parmi 607 659 molécules), puis en interrogeant ChEMBL (ou ChEMBLdb, une base de données chimiques organisée manuellement de molécules bioactives avec des propriétés de type médicament) pour lister toutes les cibles moléculaires connues. Cela a généré une liste de 21 cibles moléculaires putatives pour le mébendazole, dont quatre avaient précédemment été montrées comme modulées par des médicaments de la même classe pharmacologique. Parmi ces cibles, 12 étaient significativement régulées à la hausse dans le glioblastome par rapport au tissu cérébral normal, y compris 4 kinases majeures: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 et MAPK14 / p38alpha.
Comme l'activité kinase de KDR avait déjà été montrée comme inhibée par le mébendazole, l'éqauipe du Dr Eddy Pasquier a concentré ses expériences sur les 3 autres kinases (MAPK1, ABL1 et MAPK14).
Les analyses dont révélé que le mébendazole pouvait inhiber les 3 kinases, avec une puissance particulièrement élevée contre MAPK14. L'équipe a ensuite utilisé un panel de tests biophysiques et biochimiques pour caractériser l'interaction du mébendazole avec MAPK14. Le test de déplacement thermique (TSA), la calorimétrie par titrage isotherme (ITC) et la fluorimétrie à balayage différentiel à l'échelle nanométrique (nanoDSF) ont tous confirmé que le mébendazole pouvait interagir directement avec MAPK14.
La modélisation moléculaire a permis de prédire la façon dont le mébendazole interagit avec le site catalytique de MAPK14 pour inhiber son activité kinase et le test nanoBRET a été utilisé pour la validation orthogonale dans des cellules de glioblastome vivantes. Enfin, l'interférence ARN a été utilisée pour stopper l'expression de MAPK14 dans les cellules de glioblastome et a révélé que cette kinase est impliquée dans la croissance des sphéroïdes tumoraux et la réponse au traitement par le mébendazole.
Cette étude suggère que le ciblage de MAPK14 avec le mébendazole ou d'autres inhibiteurs pharmacologiques représente une stratégie prometteuse pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie dans le cancer, y compris l'efficacité du témozolomide contre le glioblastome. Ce projet a été soutenu financièrement par l'association Eva pour la vie et la Fondation A*MIDEX.

Les résultats sont alarmants. 100% des lieux de vie, fréquentés par des enfants, des femmes enceintes ... sont
contaminés, par 11 à 21 pesticides différents. Dans chacune des habitations et dans la salle de classe, ont été détectées des molécules classées cancérigènes, reprotoxiques et/ou perturbateurs endocriniens. Dans plus de 70% des échantillons, on retrouve des pesticides interdits, pour certains depuis plus de 10 ans, comme par exemple le DIURON, dans des quantités jusqu’à 60 fois supérieures à la limite de quantification.

Les associations attendent des mesures efficaces des collectivités et de l'Etat, telles que l'interdiction d'épandage de produits non bio à proximité des habitations, avec un accompagnement adapté des agriculteurs et viticulteurs, afin que la sécurité des enfants, des femmes enceintes et des habitants soit améliorée, tout en accélérant le développement économique de cette filière de prestige.

• Télécharger le rapport HAPPI, sur la présence de pesticides dans les écoles et lieux de vies d'enfants .
• Consulter la proposition de loi de Loïc Prudhomme, député de la Gironde, visant à protéger la population des pesticides par l'instauration d'une zone tampon.

- Financement de la recherche
La création d’un fond de recherche public dédié aux cancers, leucémies et maladies incurables de l’enfant, garanti par la loi. Un fond supplémentaire de 15 à 20 millions d’euros/an, alloué à la recherche sur les cancers de l’enfant, ainsi qu’un montant équivalent sur les autres maladies rares incurables de l’enfant permettrait de financer des projets sur lesquels les besoins sont cruciaux. Première avancée : en 2018, le gouvernement (ministère de la recherche) a alloué 5 millions d’euros par an pour cette recherche. Mais cette somme ne permet pas de soutenir l'ensemble des bons projets de recherche. Fin 2021, sous l'impulsion de Béatrice Descamps, 20 M€ complémentaires ont été alloués, d'une façon ponctuelle. Reste à renforcer le financementde la recherche clinique et activer des leviers pour favoriser le dévéloppement des traitements pédiatriques, en particulier pour les maladies graves.

- Aide aux familles d’enfants malades
Nous souhaitons le vote d’une loi instaurant un statut de « parent protégé » pour les parents dont l’enfant est diagnostiqué d'une maladie grave. Objectifs : apporter des protections spécifiques sur le plan de l’emploi, du logement (loyer, crédit) et de l’administration fiscale. Nous pensons aussi que les montants des aides accordées aux familles d’enfants malades devraient être plus importantes et basées sur la durée réelle de la maladie de l’enfant. En 2021, nous avons obtenu le doublement de la durée de l’AJPP (allocation journalière de présence parentale), portée de 310 jours à 620 jours, et sa revalorisation au niveau du SMIC. Une mission gouvernementale a également démontré la nécessité d’accorder les aides aux familles d’enfants malades plus simplement, plus rapidement. Des progrès restent attendus pour 2023 ...
https://www.service-public.fr/particuliers/actualites/A15337

- Aide aux familles d’enfants décédés
Nous demandions la mise en place d’un capital décès automatique, pour tout enfant mineur décédé, d’un montant équivalent au capital décès déjà versé par la CPAM pour les personnes majeures, soit 3415 euros, ainsi que diverses mesures de protection pour les familles ayant perdu un enfant. En 2020, une loi visant à mieux accompagner ces familles a été votée à l’unanimité, reprenant plusieurs de nos demandes : capital décès, maintien des aides sociales, protection contre le licenciement, soutien psychologique… https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000041975976

- Conditions d’accueil des enfants hospitalisés
Mettre en place des audits indépendants réguliers dans les services de pédiatrie, en particulier d'oncologie pédiatrique, avec la collaboration des associations et des familles de patients (questionnaires systématiques et réellement utilisés). Ces audits permettraient à la fois d’aider les équipes de soignants et d’améliorer les conditions d’accueil (médical, alimentation etc…) & de traitement des enfants.

- Politique du don de vie (moelle osseuse, plaquettes…)
Le ministère de la recherche et de l'enseignement supérieur pourrait participer à une amélioration de la politique d’information et d’incitation au don de sang, de plaquettes et de moelle osseuse – en incluant ces notions à l’apprentissage scolaire, du primaire jusqu’au lycée ou même, l'enseignement supérieur. Des heures de cours en lien avec la santé pourraient être dispensées par les enseignants, les associations spécialisées et les professionnels de santé. Par extension, des actions similaires peuvent être envisagées au sein des entreprises françaises.

Le constat est sensiblement le même pour d'autres types de maladies incurables de l'enfant. Enfin, les parents rencontrent souvent de lourdes difficultés sociales, qui peuvent être facilement résolues.

C’est pourquoi nous demandons l’étude d’un projet de loi traitant des thèmes suivants :

- Mettre en place un financement de recherche publique dédié aux cancers & leucémies pédiatriques, d'un montant de 20 millions d'euros, garanti par une loi . Un montant équivalent serait également alloué aux autres maladies incurables de l'enfant. Plusieurs modes de financement possibles ont été identifiés.

- Faciliter l'individualisation des traitements , en particulier dans le cas de maladies où il n'existe pas de thérapie curative. La collaboration avec des confrères internationaux dont l'approche médicale pourrait apporter des résultats doit être facilitée.

- Améliorer la qualité d'accueil & de traitement des enfants au sein des hôpitaux. La mise en place d’audits indépendants réguliers dans les services de pédiatrie, avec la collaboration des associations et surtout, des familles des patients permettraient d’apporter de l’aide aux personnels et aux patients, et de prévenir les éventuelles dérives.

- Réformer l'allocation journalière de présence parentale pour les parents d'enfants gravement malades , afin de la revaloriser à hauteur du SMIC ou à 80% du salaire. Par ailleurs, nous demandons l'extension du capital décès pour les moins de 18 ans (cette mesure existe déjà pour les ayants-droits des salariés, chômeurs etc... décédés, à hauteur de 3400€ versés par la CPAM)

Famille de Yanelle, 5 ans
A l’annonce du diagnostic de notre fille, et n’arrivant pas à accepter qu’une aussi terrible maladie puisse toucher une gamine de 5ans, je me suis tournée vers internet, espérant trouver du réconfort, et suis tombée sur le site d’Eva pour la vie. Leur histoire m’a tellement touchée… Je ressentais exactement la même douleur. J’ai décidé alors de leur écrire. Stéphane,  que je salue tout particulièrement,  m’a rapidement répondu et orientée vers les meilleurs spécialistes afin d’avoir un autre avis. En parallèle, Eva pour la vie m’a apporté son aide financière pour prendre en charge le traitement de Y. (Rapamune, 2mg). En plein confinement, l’association nous a permis de bénéficier d’un logement gratuitement près de l’hôpital où était prise en charge notre fille, car les maisons des parents étaient fermées. Ce qu'Eva pour la vie a fait est juste énorme car grâce à eux, d’autres enfants et malades atteints d’autres pathologies ont pu être hébergés durant cette  période difficile du covid19  et ainsi continuer leur soins. Un grand merci à cette association de grandes valeurs qui fait beaucoup pour aider la recherche contre le cancer pédiatrique et qui contribue également à adoucir, aider et soutenir toutes les familles en détresse.

Famille de Mathys, 8 ans
Suite à l'annonce de la maladie de notre petit guerrier (neuroblastome ) nous avons dû arreter de travailler pour assurer les hospitalisations et tout ce qui va avec. Par conséquence,  au fil du temps des problèmes financiers sont survenus et nous n'arrivions plus à faire face aux factures (Edf, impôts…). C’est alors que nous avons fait appel à l’association Eva pour la Vie, tandis que notre banque ne nous soutenait pas dans cette épreuve. Grâce à l’association, nous avons pu payer nos factures,  remettre notre compte à jour et négocier ensemble avec la banque qui a ensuite consenti à rembourser une partie des agios qu'elle nous prenait tous les mois. Grâce à Eva pour la Vie notre vie a beaucoup changé. Nous pouvons nous consacrer à notre guerrier et les problèmes financiers sont derrière nous .

Famille de Laura, 14 ans
Laura est tombée maladie il y'a trois ans et demi, et a rechuté d’une leucémie au mois de mars 2020. Elle a été soignée dans plusieurs hôpitaux et a subit une greffe. Elle est toujours hospitalisée. L'association nous a grandement aidée. Heureusement qu'elle existe, elle est indispensable. Nous avons reçu des conseils avisés et pertinents, une aide non négligeable financièrement, des mises en relation avec d'autres organismes […]. L'association nous apporte également un soutien moral, et nous savons que nous pouvons compter sur elle en cas de problèmes ou de questions diverses. L'association nous a trouvé un logement près de l'hôpital, suite aux problèmes rencontrés avec la maison des parents (organisme qui normalement doit loger les parents des enfants malades).

 

• Novembre 2018 : 5 millions d'euros par an fléchés à la recherche fondamentale en cancérologie pédiatrique. L'utilisation de cette dotation, complémentaire aux financements généraux existants, est décidée en lien avec les représentants des associations. L'Institut national du cancer est en charge de la coordination du plan d'actions. Cette décision est prise après plusieurs amendements (Jean-Christophe Lagarde, Benoit Simian, Eric Woerth...) débattus en hémicycle sous notre impulsion. Les députés Amélie de Montchalin, Benoit Simian et Laurianne Rossi ainsi que la ministre de la recherche Frédérique Vidal ont permis la mise en place de ce progrès. Mais cette somme ne permet pas de soutenir l'ensemble des bons projets de recherche fondamentale & cliniques et au dévéloppement des traitements pédiatriques pour les cancers & maladies graves (les besoins réels sont évalués à 40 - 50M€/an)
  https://www.gouvernement.fr/cancer-de-l-enfant-5-millions-d-euros-de-plus-par-an-pour-la-recherche-fondamentale
  
  
  
• Mai 2020 : la proposition de loi de Guy Bricout (reprise et enrichie par le gouvernement) visant à accompagner les familles après le décès d'un enfant (dite "loi deuil"). Elle comprend :
  - Le congé de deuil porté de 5 à 15 jours fractionnables
  - Le maintien des aides sociales (CAF etc...) en lien avec l'enfant pendant 3 mois. Jusqu'à présent, les aides s'arrêtaient juste après le décès d'un enfant. Une amélioration a également été actée pour les bénéficiaires du RSA.
  - La création d’un capital décès public, qui permettra de couvrir les frais d'obsèques, versé automatiquement à l'ensemble des familles d'enfants décédés par la CAF, conformément aux propositions faites par Eva pour la vie et aux travaux menés avec la députée Sereine Mauborgne, François Ruffin ...
  - La protection des familles endeuillées contre le licenciement durant une période de 13 semaines
  - Le remboursement du soutien psychologique (psychologues de villes...)
  https://www.caf.fr/allocataires/aides-et-demarches/ma-situation/accident-de-vie/mon-enfant-est-decede
  
  
  
• Novembre 2020 : Doublement de la durée de l'AJPP.
  Cette proposition de loi était portée par le députée Paul Christophe adoptée. Après l'avoir sensibilisé, nous avons fourni un travail complet d'évaluation de la situation, des témoignages de familles pour justifier de l'utilité de cette mesure, qui devrait aussi à terme aboutir sur la mise en place de mesures sociales plus larges pour les familles d'enfants malades, victimes d'accidents de la vie, qui doivent réduire voire cesser leur activité professionnelle pour cette raison. Avec ce renouvellement exceptionnel, l'AJPP pour une même pathologie passe donc de 310 à 620 jours.
  https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/textes/l15b3422_proposition-loi
  
  
  
• Octobre 2021 : vote de 20 millions d'euros complémentaires pour la recherche sur les cancers pédiatriques
  Comme nous l'avions démontré dans un rapport, le fléchage de 5M€/an alloué depuis fin 2018 montrait à la fois son efficacité et ses limites, à cause d'un budget contraint. Soutenue par des députés LR, LFI mais aussi de la majorité (notamment, Pierre Cabaré, intervenu d'une façon très forte) , l'amendement de la députée du Nord Béatrice Descamps voté dans le PLS2022, permet une accélération de ces travaux ainsi qu'une amélioration de la structuration. Malheureusement, cette somme n'a pas été reconduite annuellement.
  https://www.evapourlavie.com/recherche-sur-les-cancers-pediatriques-amendement-20-millions-beatrice-descamps.html 
  
  
  
• Décembre 2021 : Loi visant à l'accompagnement des enfants atteints de pathologie chronique ou de cancer
  Cette proposition de loi rédigée par la députée Béatrice Descamps crée un congé spécifique de 2 jours lors de l’annonce d'un cancer ou d’une pathologie chronique chez l'enfant. Elle permet aussi de mieux sécuriser le parcours des élèves concernés par de telles situations. 
  https://www.senat.fr/dossier-legislatif/ppl20-490.html 
  
  
  
• Janvier 2022 : revalorisation de l'AJPP au SMIC
  Ce progrès, obtenu grâce à l'intervention du député Paul Christophe, faisait partie de nos demandes incluses dans notre pétition. En moyenne, l'AJPP à temps plein - ouverte à toute parent devant cesser son activité professionnelle pour accompagner son enfant gravement malade - est portée de 900 euros à plus de 1300 euros.
  https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000045084510 
  
  
  
• Juillet 2023 : vote d'une loi visant à renforcer la protection des familles d'enfants atteints d'une maladie ou d'un handicap ou victimes d'un accident d'une particulière gravité.
  Cette proposition de loi co-construite par le député Paul Christophe, Eva pour la vie et Grandir Sans Cancer a été votée et appliquée en seulement 5 mois, avec un soutien impliquant des parlementaires transpartisants. Elle vise à :
  - Protéger les parents d'un licenciement alors qu’ils doivent réduire ou cesser leur activité professionnelle pour accompagner leur enfant,
  - Allonger le congé d’annonce d’une pathologie grave d’un enfant de 2 jours à 5 jours,
  - Allonger le congé de deuil à 14 jours pour le décès d’un enfant de moins de 25 ans et à 12 jours quel que soit son âge,
  - Faciliter l'accès au télétravail pour ces mêmes parents,
  - Simplifier les démarches de renouvellement de l'Allocation Journalière de Présence Parentale (AJPP) en supprimant la condition d’un accord préalable explicite du service du contrôle médical et permettre aux CAF de verser une avance aux bénéficiaires sous 15 jours,
  - Supprimer la mesure d’écrêtement de l’AJPP et de l’AJPA versées aux non-salariés des professions agricoles non-affiliés à l'assurance retraite, à leurs conjoints collaborateurs et associés et aux non-salariés des professions agricoles cessant leurs activités,
  - Protéger ces familles des ruptures de bail lorsqu'elles sont locataires,
  - Mieux accompagner les parents en expérimentant des améliorations avec les CAF.
  https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000047862209 
  
  

  Lire aussi : Nos objectifs restants

L'équipe du Dr Olivia Fromigue a identifié la protéine MT2A dont la présence est indispensable aux cellules d’ostéosarcome pour survivre face aux chimiothérapies. L’analyse d’échantillons tumoraux prélevés avant le début de la chimiothérapie, a révélé que si les tumeurs expriment peu MT2A, les patients seront bons répondeurs au traitement alors que si le taux de MT2A est déjà élevé, les patients seront mauvais répondeurs avec un taux de survie réduit. Ainsi, leurs travaux suggèrent que MT2A serait un marqueur prédictif de résistance aux chimiothérapies utilisable dès le diagnostic.

La question suivante était d’envisager d’utiliser MT2A comme cible thérapeutique. Ils viennent d’apporter la preuve de concept que le blocage de l’expression de MT2A améliore significativement l’effet des chimiothérapies in vitro et chez l’animal. Avant d’envisager un développement clinique de cette découverte, il est nécessaire de bien caractériser les rôles de MT2A dans l’ensemble de la tumeur et pas seulement dans la cellule tumorale. Leur projet actuel , soutenu financièrement par Eva pour la vie (à travers une subvention de 21000 euros, versée début 2020), vise ainsi à étudier le rôle de MT2A dans la communication entre les cellules tumorales et les cellules de défense de l’organisme. En effet, l'équipe la soupçonne de participer à la tolérance des tumeurs par le système immunitaire...


Interview du Dr Olivia Fromigue (2020)

Pourquoi avez-vous décidé d'effectuer des travaux de recherche sur les cancers de l’enfant ?
Les recherches sur les cancers de l’enfant et l’adolescent sont indispensables, en parallèle des adultes car la biologie est très différente. Et certainement plus encore pour le tissu osseux en pleine croissance. Je l’avais déjà noté et étudié pendant ma thèse : le fonctionnement et l’activité d’une cellule osseuse formatrice sont différents chez le fœtus, l’enfant, l’adulte et la personne âgée. La réponse des cellules tumorales aux traitements définis pour l’adulte est elle aussi différente. Il est indispensable de mieux comprendre, de caractériser en détails les tumeurs de l’enfant pour proposer des solutions thérapeutiques parfaitement adaptées. Nos travaux visent à comprendre comment les cellules tumorales font face aux médicaments anticancéreux - chimiothérapie principalement - et pourquoi certaines tumeurs n’y sont pas sensibles et résistent au traitement.

Pourquoi vous intéressez-vous à l’ostéosarcome ?
Durant ma thèse, j’ai étudié le mécanisme de formation osseuse chez l’adulte et l’enfant. Puis je suis partie en post-doctorat au centre des tumeurs de l’Université Libre de Bruxelles, dans une équipe travaillant sur le cancer du sein métastatique et qui voulait monter un projet de recherche sur les interactions entre les cellules tumorales mammaires et les cellules osseuses. J’étais alors leur référente pour le tissu osseux normal et j’ai beaucoup appris sur les dérégulations et dysfonctionnement existants dans les cellules tumorales. Puis, j’ai réalisé un second post-doctorat à Nice sur le thème de la communication entre cellules tumorales et normales (dans le modèle de cancer du poumon) tout en me formant à une technique alors en plein essor : les puces à ADN. Il apparait clairement que les différentes cellules communiquent beaucoup. Les cellules normales reçoivent des signaux des cellules tumorales et vont adapter leur comportement pour malheureusement bien souvent « servir » et « profiter » au développement de la tumeur. De retour sur la région parisienne, j’ai orienté mes projets vers le cancer de l’os d’autant plus qu’à l’époque peu de recherche étaient menées sur ce cancer rare. J’ai ensuite eu la chance de rejoindre l’institut Gustave Roussy et d’interagir avec d’autres chercheurs et surtout des cliniciens sensibilisés aux tumeurs osseuses, et donc être au plus près de la réalité clinique.

Est-ce que ce projet pourrait aboutir à des avancées transversales, c'est à dire au delà de l'ostéosarcome, pour l'enfant ?
Oui, nos travaux sont réalisés dans le modèle de l’ostéosarcome mais la protéine MT2A peut être produite par n’importe quelle cellule normale de l’organisme qui doit faire face à une agression chimique ou toxique. Il est possible qu’il en soit de même pour les cellules tumorales. Le lien entre le niveau d’expression de MT2A par la tumeur et le pronostic est d’ailleurs décrit dans la littérature dans les cas de cancer du sein, de l’estomac, de la prostate... En revanche, aucune donnée n’était encore disponible quant au rôle de MT2A dans un cancer pédiatrique.

Pourquoi le financement d'Eva pour la vie, et des associations, est important pour vous ?
Alors que les financements par les grands programmes nationaux (voire internationaux) sont très rigides, le soutien ponctuel par les associations est décisif pour amorcer les projets de recherche, apporter les résultats préliminaires indispensables pour convaincre les grands financeurs. Cela permet aussi de réorienter rapidement les travaux vers les axes de recherche prometteurs.

Mise à jour de janvier 2022

Le soutien de l'association Eva pour la vie a permis d'accélérer fortement les recherches de l'équipe sur l'ostéosarcome. Ceux-ci concernent la tolérance par le système immunitaire des cellules tumorales pourtant anormales et dangereuses. Pourquoi et comment une tumeur peut-elle se développer sans être inquiétée ? Il existe malheureusement une multitude de possibilités ce qui rend les recherches en oncologie complexes mais tout aussi passionnantes. Les travaux de l'équipe se focalisent sur la communication entre les cellules au sein du microenvironnement tumoral et surtout comment les cellules tumorales piratent et parasitent les conversations des cellules immunitaires pour se protéger. Le projet soutenu par Eva pour la vie a permis de confirmer que les cellules tumorales vont brouiller les communications, afficher et envoyer des signaux dits immunosuppressifs c’est-à-dire faisant croire qu’elles sont « des amies ». Elles vont même jusqu’à encourager certaines cellules de l’immunité à travailler pour leur bien-être et leur croissance, une sorte d’enrôlement volontaire. L'équipe travaille actuellement à décortiquer ces signaux pour mieux infiltrer ces « fake news » et développer une stratégie thérapeutique afin d’améliorer les chances de guérison des patients atteints d'ostéosarcomes. 

Dr Max Piffoux, vous êtes à la fois étudiant en médecine et post-doctorant à l’INSERM chercheur à l’INSERM de Lyon. Vous avez décidé d’orienter vos travaux de recherche sur les ostéosarcomes chez l’enfant. Pouvez-vous nous en dire plus sur ce projet, et sur vos motivations à travailler sur les cancers de l’enfant ? A-t-il été difficile de convaincre votre équipe ?
Tout d’abord, je tiens à préciser que je ne suis pas seul à mener ce projet, c’est une histoire d’équipe ! L’origine du projet est avant tout une histoire de rencontres, d’enthousiasme partagé, comme beaucoup d’histoires de recherches. Nous avons développé ce projet pour confirmer l’intérêt d’un nouveau type de molécules pour potentialiser l’effet des immunothérapies. Elles ont l’intérêt de ne pas avoir d’effet secondaire à priori, d’être faciles à administrer par la bouche. Elles ne sont pour le moment pas développées par des industriels du médicament, mais si cela était le cas elles pourraient rapidement se retrouver en essai clinique. Au début de ce projet, nous cherchions un modèle de cancer résistant aux immunothérapies pour confirmer des résultats obtenus dans d’autres sarcomes. Parmi les cancers résistants aux immunothérapies, les ostéosarcomes sont particulièrement résistants, et touchent une population majoritairement pédiatrique. J'ai également été sensibilisé au sujet par ma compagne, interne en chirurgie pédiatrique orthopédique et co-porteuse du projet. On collabore aussi avec une équipe parisienne spécialiste de ce type de molécules. Cela m’a fait comprendre que cette pathologie était particulièrement pertinente d’un point de vue scientifique mais aussi médical : résistance aux immunothérapies, peu de pistes thérapeutiques, pas de changement de la prise en charge depuis 30 ans… c’est malheureusement un domaine où il y a encore du travail, un vrai challenge. J’espère que nous pourrons apporter une pierre à l’édifice.


Quelle est la situation thérapeutique actuelle, et quels sont vos espoirs ?
Dans l’ostéosarcome, le traitement est pour le moment basé sur la chirurgie et la chimiothérapie. C’est un protocole très lourd, mais qui fonctionne relativement bien pour certains patients. Si malheureusement les patients ne répondent pas ou rechutent, les options thérapeutiques sont très limitées. Je pense que l’innovation thérapeutique dans le domaine viendra soit de l’ajout de molécules sans effet secondaire au traitement actuel, soit de nouvelles approches en 2ème ligne qui si elles s’avéraient efficaces pourraient peut-être remplacer la première ligne. On voit que dans le deuxième cas la route est longue. On a choisi de plutôt se concentrer sur la première option : développer des traitements non toxiques en combinaison avec le traitement actuel. On sait que nos "candidats médicament" ont montré leur efficacité dans un autre type de sarcome résistant aux immunothérapies, en le rendant sensible aux immunothérapies quand on les combine aux chimiothérapies, en particulier celles utilisées pour les ostéosarcomes. Notre objectif, si les résultats sont prometteurs chez l’animal, est de monter un essai pour tester ces molécules directement en première ligne. On sait toutefois qu’il faut beaucoup de temps pour qu’un nouveau traitement arrive en essai clinique, d’autant plus pour ces pathologies avec peu de patients. 


Envisagez-vous de développer ce projet avec d’autres chercheurs et l’étendre à d’autres types de cancers pédiatriques ?
Bien sûr ! Nous visons plus généralement les cancers résistants aux immunothérapies, dont certains pédiatriques comme le sarcome d’Ewing ou le neuroblastome. Le projet est d’ores et déjà constitué d’une équipe de chercheurs, mais la porte a vocation à rester ouverte.


Avez-vous rencontré des difficultés, financières ou administratives, pour lancer ce projet ? Qu’est-ce que le soutien financier d’Eva pour la vie et d'Aidons Marina vous permet de faire ?
Je dois avouer que depuis que je suis arrivé à Lyon il y a un an et demi, j’ai été accueilli à bras ouverts par les équipes du Centre Léon Bérard. D’un point de vue financier, tout s’est bien passé car le soutien d’Eva pour la vie et Aidons Marina a été très rapide à obtenir ! Je pense que l’on sous-estime le rôle de ce type de financement préliminaire pour les jeunes chercheurs, qui passent leur temps à chercher de l’argent au détriment du temps passé à faire de la recherche… Cela nous permettra, si les résultats s’avèrent concluants, de trouver des financements pour emmener ce projet plus loin.


Outre la récolte de dons, Eva pour la vie a impulsé une démarche de fond visant à inciter l’État à créer un fonds dédié à la recherche sur les cancers de l’enfant, ainsi qu’à améliorer l’aide aux familles d’enfants malades. Une première victoire, sans doute insuffisante mais sans précédent, a été obtenue fin 2018 : le vote d’un fonds de 5 millions d’euros/an pour cette recherche. Qu’en pensez-vous ?
Je pense que la recherche en général a besoin de soutien. La part du PIB français consacrée à la recherche, tant publique que privée, est faible par rapport à d’autres pays comparables. Vu de l’intérieur du système public, on paye des chercheurs à passer environ 25 à 50% de leur temps à chercher de l’argent pour travailler. La création de ce fond est un beau pas en avant !


Que souhaitez-vous dire aux familles dont l'enfant se bat contre un cancer ?
C’est une question plus que difficile ! Leur souhaiter du courage bien sûr, mais aussi les remercier pour leur aide. La recherche est malheureusement relativement lente, nous y mettons tout notre cœur. Des soutiens financiers rapides comme ceux que vous donnez permettent de faire émerger de nouvelles pistes de recherche rapidement.

Aujourd’hui, la chimiothérapie conventionnelle ne permet pas de guérir la majorité des cancers courants. La plupart des médicaments utilisés cliniquement présentent peu de sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales et s’attaquent également aux tissus sains. Cette destruction non-sélective entraîne de sévères effets secondaires et conduit souvent à l’arrêt prématuré du traitement. 

Des études récentes ont mis en évidence quelques spécificités malignes qui permettent de différencier les tumeurs des tissus sains. La découverte de ces cibles potentielles a conduit au développement de plusieurs systèmes de ciblage thérapeutique. L’objectif de ces nouvelles stratégies (chimiothérapies vectorisées) est de véhiculer un médicament vers son site d’action à l’aide d’un vecteur non-toxique, puis de régénérer son activité anticancéreuse exclusivement au niveau de la tumeur. Cette approche présente plusieurs avantages par rapport à la chimiothérapie classique. En effet, la localisation sélective de la molécule cytotoxique dans la zone à traiter limite les effets secondaires observés lors de son administration systémique. En outre, la faible toxicité du vecteur permet d’augmenter la quantité d’agent actif administrée dans l’organisme et ainsi sa concentration au niveau de la tumeur afin d’aboutir à un traitement plus efficace.

Dans ce contexte, l’équipe du Professeur Sébastien Papot basée à l’Institut de Chimie des Milieux et des Matériaux de Poitiers, a développé de nouvelles molécules capables de détruire sélectivement de nombreuses tumeurs humaines (sein, colon, poumon, pancréas, tête et cou) implantées chez la souris sans engendrer d’effet secondaire chez les animaux. Des résultats sans précédent ont notamment été obtenus pour le traitement de tumeurs pancréas, pathologie pour laquelle il n’existe aujourd’hui que très peu de solution thérapeutique.

Grâce à une collaboration avec l’équipe du Docteur Christophe Grosset (INSERM U1035, Bordeaux) et le soutien de l’association Eva pour la Vie, ce nouveau concept thérapeutique est maintenant évalué pour le traitement des tumeurs de l’enfant.

Mise à jour de novembre 2019 : Cliquer ici pour lire le résumé & visuels

Dr Patrick Auguste vous êtes en charge de l'étude de la tumeur de Wilms dans l'équipe MiRCaDe dirigée par le Dr Christophe Grosset. Pouvez-vous nous en dire plus sur le projet et sur les motivations qui vous ont amené à travailler sur le cancer de l'enfant?

Depuis plus de 20 ans je travaille sur le cancer, plus spécifiquement de l'adulte. Et cela fait presque 10 ans que je me suis dirigé vers le cancer du rein ou carcinome rénal. En rejoignant l'équipe du Dr Christophe Grosset (unité Inserm 1035, équipe MiRCaDe), je voulais gravir un nouveau palier dans ma carrière et travailler sur le cancer de l'enfant sans toutefois m'éloigner de ce que je connaissais, c'est-à-dire le carcinome rénal. Je reste persuadé que les traitements des cancers chez l'enfant doivent être complètement différents de ceux chez l'adulte. Pour cela il faut trouver de nouvelles cibles pour ces traitements, et il faut donc comprendre comment les cancers de l'enfant et en particulier, dans mon cas, comment le néphroblastome ou tumeur de Wilms se développe.

La tumeur de Wilms est la principale tumeur du rein chez l'enfant. Elle se développe à partir du rein en développement et atteint 1 enfant sur 100.000, ce qui représente 100 cas par an en France.  Elle est généralement bien soignée mais dans un peu moins de 10% des cas elle entraîne le décès du patient essentiellement à cause des métastases. 10% des patients, cela semble peu mais c'est encore trop pour de jeunes enfants. De plus la chimiothérapie et, éventuellement, la radiothérapie sont lourdes pour un jeune enfant et peuvent être handicapantes par la suite.

Le but du projet est de caractériser d'autres cibles thérapeutiques dans les tumeurs de Wilms de haut risque, c'est-à-dire les tumeurs pouvant entraîner le décès de l'enfant. Pour cela nous allons identifier les protéines qui sont spécifiquement présentes dans les tumeurs de haut risque et qui sont absentes des tumeurs de risque moins élevé. Ces protéines, présentes uniquement dans les tumeurs de haut risque, pourront par la suite être étudiées et ciblées dans de nouvelles thérapies.

Avez-vous rencontré des difficultés techniques pour lancer ce projet ? 

Les principales difficultés reposent sur l'étude des futures protéines cibles. Pour cela, il est absolument nécessaire de commencer à les étudier au laboratoire sur des cellules de tumeurs de Wilms. Or il n'existe qu'une lignée cellulaire commercialement accessible. Cela reflète, très certainement, une grande difficulté d'obtenir, à partir de tumeurs, des cellules en culture. On se propose donc d'obtenir de nouvelles lignées cellulaires à partir de tumeurs. Pour cela une technique récemment utilisée avec succès pour l'obtention d'une nouvelle lignée de tumeur de Wilms sera employée. Donc notre projet servira également à l'obtention de modèles cellulaires qui seront ensuite accessible à la communauté scientifique.

La caractérisation des protéines spécifiquement exprimées dans les tumeurs de Wilms de haut risque va s'effectuer par une nouvelle technologie mise au point à l'Université de Bordeaux par les Dr Anne-Aurélie Raymond et Fréderic Saltel. Les tumeurs de Wilms, comme beaucoup de cancers pédiatriques, sont des tumeurs rares et très souvent les laboratoires ne possèdent que des blocs de tumeurs qui ont été fortement fixées afin que le pathologiste fasse son diagnostic. Le problème de la fixation c'est que cela modifie les protéines et qu'il est par la suite impossible de les caractériser. Dans cette nouvelle technique, les modifications des protéines dues à la fixation sont annulées  et il est, par la suite, aisé d'identifier les protéines par une méthode appelée spectrométrie de masse. Une fois que ces protéines seront identifiées, avec l'aide des cellules que l'on aura mises en cultures, on pourra étudier le rôle de ces protéines dans les tumeurs de Wilms de haut risque. Le but, bien entendu, est d'ensuite pouvoir inhiber l'activité de ces protéines pour pouvoir tuer les cellules et donc détruire la tumeur.

Pouvez-vous nous présenter l'équipe qui va travailler avec vous sur le projet ?

Je fais parti d'une unité Inserm à Bordeaux (U1035), dirigée par le Dr Alain Taïeb, qui travaille sur le cancer essentiellement chez l'adulte. Cette unité est divisée en plusieurs équipes, dont l'équipe MiRCaDe à laquelle j'appartiens.  Cette équipe, dirigée par le Dr Christophe Grosset, travaille essentiellement sur les cancers pédiatriques et plus particulièrement sur l’hépatoblastome, le gliome infiltrant du tronc cérébral et, maintenant, la tumeur de Wilms.  Le projet sur les tumeurs de Wilms est international et va regrouper des personnes avec des spécialités différentes et complémentaires.  Il regroupera, en plus de moi-même, une étudiante en thèse de l'Université de Bordeaux et l'équipe qui a mis au point la technique d'identification des protéines. Il se fera également en collaboration avec une équipe de médecins à Séville (Espagne), plus particulièrement par les Dr de Alava et Ramirez-Villar. Le Dr de Alava est le pathologiste qui contrôle tous les diagnostics des cancers du rein en Espagne et le Dr Ramirez-Villar est membre du comité européen du cancer du rein infantile (SIOP RTSG), comité qui définit le traitement de tous les cancers pédiatriques du rein. Ce sont eux qui vont fournir les blocs de tumeurs, les cellules pour mettre en culture et qui vont participer à la caractérisation du rôle des protéines caractérisées dans les tumeurs de haut risque.

Avez-vous rencontré des difficultés, financières ou administratives, pour lancer ce projet ?  Qu’est-ce que le soutien financier d’Eva pour la vie, vous permettra de faire ?

Dans tous les projets, y compris dans celui-ci, le plus dur est de trouver de l'argent pour commencer. Les risques sont plus élevés lorsqu'on débute un projet par rapport à un projet déjà établi. Mais ce sont aussi les risques qui amènent à de nouvelles découvertes. Le financement apporté par Eva pour la vie va nous permettre de financer la caractérisation des protéines dans les tumeurs de haut risque. Il est donc hautement crucial et va nous permettre de caractériser des protéines qui pourront servir de cibles thérapeutiques afin de soigner les tumeurs de Wilms de haut risque.  

Mise à jour de janvier 2022 : les avancées grâce au soutien conjoint d'Eva pour la vie & d'Aidons Marina (Lyon)

Le but du projet est de caractériser de nouvelles cibles thérapeutiques pour mieux traiter les tumeurs de Wilms de haut risque, c'est-à-dire les tumeurs à fort risque d’entraîner le décès de l'enfant. Pour cela nous avons commencé à identifier les protéines uniquement présentes ou absentes dans les tumeurs de haut risque par rapport aux tumeurs de risque moins élevé. Ces protéines seront par la suite étudiées et ciblées par des médicaments pour bloquer le développement des tumeurs.

Les premiers résultats de notre analyse protéomique montrent une baisse de l’expression des protéines appelées « collagènes » dans les tumeurs de haut risque. Cette diminution suggère que les collagènes freinent la croissance des cellules tumorales et empêchent la formation de ces tumeurs. D’un autre côté, une protéine membranaire appelée DDR1 soutient l’action antitumorale des collagènes. Nous avons émis l’hypothèse que l’expression de DDR1 était diminuée dans la tumeur de Wilms et que le rétablissement de son expression pourrait inhiber le développement tumoral. Afin de vérifier cette hypothèse, l’expression de DDR1 a été augmentée ou complétement inhibée dans les cellules de tumeur de Wilms. Nos résultats montrent que DDR1 inhibe très fortement le développement des tumeurs après 6 jours de croissance, ce qui suggère que DDR1 peut inhiber le développement des tumeurs de haut risque ...

Publication grand public
- Analyse protéomique des tumeurs de wilms de haut risque

Publications scientifiques & présentations
- The Yin and Yang of Discoidin Domain Receptors (DDRs): Implications in Tumor Growth and Metastasis Development (2021)
- Implication des collagènes et de leur récepteur à domaine discoïdine DDR1 dans le
développement des cancers du rein adultes et pédiatriques
- Role of collagens and their receptors in the development of Wilms tumors.
17ème journées du Cancéropôle Grand Sud-Ouest (17 au 19 Novembre 2021 - Carcassonne).

Dr Fabienne Meggetto, vous êtes directrice de recherche à l’INSERM de Toulouse. Vous avez décidé d’orienter vos travaux de recherche sur les lymphomes chez l’enfant. Pouvez-vous nous en dire plus sur ce projet, et sur vos motivations à travailler sur les cancers de l’enfant ?

Le lymphome est un cancer qui affecte les cellules du système immunitaire, c’est-à-dire les lymphocytes. Les lymphocytes sont des globules blancs qui aident le corps à lutter contre les infections. Ils sont fabriqués dans la moelle osseuse, la rate et les ganglions lymphatiques, puis circulent dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques. Ils ont pour mission d'identifier et de combattre les infections et les cellules anormales. Il existe deux types principaux de lymphocytes : les lymphocytes B et les lymphocytes T. Un lymphome survient lorsque des lymphocytes B ou T devenu anormaux/mutés, se sont multipliés de façon incontrôlée. Les lymphocytes anormaux se multiplient de manières anormales et en s’accumulant, ils finissent par former des tumeurs plus particulièrement dans les ganglions. Mais comme les lymphocytes circulent dans tout le corps, ils peuvent également toucher de nombreux autres organes. Le lymphome se divise en deux grandes catégories : le lymphome hodgkinien et le lymphome non hodgkinien. Chez les enfants de moins de 15 ans, le plus fréquent des lymphomes est de type "non-Hodgkiniens". Ces derniers sont la 3^ième cause de cancer chez l’enfant après les leucémies et les tumeurs cérébrales.

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules sont des lymphomes non-Hodgkiniens agressifs qui affectent les lymphocytes T. Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules bien que rares, représentent 15% des lymphomes non-Hodgkiniens chez les enfants et les jeunes adultes ce qui en font les lymphomes pédiatriques les plus fréquents. Chez les enfants, 90% des lymphomes anaplasiques à grandes cellules sont associés à une translocation chromosomique qui se traduit par l’expression d’une protéine anormale, NPM-ALK. Bien que les lymphomes anaplasiques à grandes cellules NPM-ALK(+) soient relativement sensibles à la chimiothérapie, environ 30% des jeunes patients rechutes précocement et ces rechutes assombrissent le pronostic.  La recherche de biomarqueurs de rechutes précoces est donc primordiale pour ce cancer pédiatrique.

Les microARN font partis de la famille des molécule nommées ARN non codant. Ils forment une des grandes voies de régulation de l'expression des gènes. Notre groupe est l’un des premiers à avoir mis en évidences dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules NPM-ALK(+), les microARN comme biomarqueurs tissulaires de la résistances aux traitements. Les microARN sont présents dans les cellules tumorales et peuvent être sécrétés dans les fluides corporels circulant comme le sang. Cependant, il a été rapporté que seulement 10% des microARN humains connus pouvaient être détectés dans le plasma et environ 30% d'entre eux sont des formes peu représentées. Notre projet s’intéresse à d’autres ARN non codant, les ARN circulaires, qui sont des molécules abondantes, stables, très résistantes et qui ont été validés comme biomarqueurs sériques dans les tumeurs solides. Notre objectif principal est donc d’identifier des circARN sériques associé à un échec / une résistance au traitement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules NPM-ALK(+) de l’enfant.

 

Quelle est la situation thérapeutique actuelle, et quels sont vos espoirs ?

Le traitement de référence des lymphomes anaplasiques à grandes cellules pédiatriques est une polychimiothérapie différente de celle utilisée pour traiter les lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l’adulte. Bien que les lymphomes anaplasiques à grandes cellules NPM-ALK(+) soient relativement sensibles à la chimiothérapie avec des taux de réponse élevés la survie sans événement est toujours comprise entre 65 et 75% chez les enfants. Ainsi environ 30% des jeunes patients rechutes précocement et ces rechutes sont toujours de mauvais pronostic. Différentes thérapies ciblées, c’est-à-dire dirigées spécifiquement contre les cellules tumorales ont déjà été testées pour la gestion les formes de lymphomes anaplasiques à grandes cellules NPM-ALK(+) chimio-résistantes chez l’enfant, telles que la thérapie par anticorps, les inhibiteurs anti-ALK, le chef de fil étant le crizotinib, et plus récemment l’immunothérapie. Ces médicaments sont développer pour bloquer la croissance ou la propagation des cellules tumorales en agissant sur des altérations particulières à l’origine du développement ou de la propagation des cellules tumorales. Cette action dite « ciblée » permet d’agir plus spécifiquement sur les cellules tumorales et ainsi, limiter les dommages subis par les cellules normales. Cependant, en raison des effets indésirables liés au traitement par certains anticorps, des cas de rechutes soudaines consécutives à l'arrêt du crizotinib et aucune rémission clinique continue après l'arrêt du Crizotinib dans d'autres cas, les cliniciens se trouvent dans une impasse thérapeutique si une greffe de moelle n’est pas possible. La recherche de biomarqueurs des rechutes précoces est donc primordiale.

 

Envisagez-vous de développer ce projet avec d’autres chercheurs - y compris à l’échelle internationale –  et l’étendre à d’autres types de cancers pédiatriques ?

Le Pr. Laurence Lamant, médecin anatomopathologiste référent des lymphomes anaplasiques à grandes cellules (département de pathologie, CHU de Toulouse, IUCT-Oncopole) et membre de mon groupe est historiquement impliquée dans la caractérisation morphologique, génétiques et moléculaire des lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Elle est membre d’un groupe de travail interdisciplinaire au sein du comité des lymphomes de la Société française de cancérologie chez les enfants et adolescents (SFCE). Parallèlement, nous avons depuis de longue date des collaborations avec des groupes coopératifs européens et internationaux actifs dans le lymphome de l'enfant. Cela encourage également les interactions avec le groupe coopératif des lymphomes de l’adulte (LYSA adulte). Très prochainement un neuro-oncopédiatre allemand va rejoindre mon groupe pour deux ans. Il sera impliqué à 100% sur le projet et par sa formation nous envisageons d’étendre notre projet à d’autre cancers pédiatriques en particulier le neuroblastome. En effet, une mutation du gène ALK a été décrite dans environ 12 % des cas de neuroblastomes de l’enfant qui est la tumeur maligne solide extra-cérébrale la plus fréquente du jeune enfant.

 

Avez-vous rencontré des difficultés, financières ou administratives, pour lancer ce projet ?  Qu’est-ce que le soutien financier d’Eva pour la vie, vous permettra de faire ?

Le soutien financier que je reçois de la part de l’association Eva pour la vie est indispensable au démarrage du nouveau projet de recherche que je souhaite développer. Sans ce soutien, après plusieurs refus, le projet ne pourrait pas voir le jour faute de financement. L’argent qui m’a été confié va me permettre de réaliser des expériences indispensables au démarrage du projet et donc à générer les premières données. Cette étape est indispensable pour une projection du projet vers une étude translationnelle avec la clinique.

 

Eva pour la vie a impulsé une démarche de fonds – désormais suivie par de nombreuses associations - visant à inciter l’Etat à créer un fonds dédié à la recherche sur les cancers de l’enfant, ainsi qu’à améliorer l’aide aux familles d’enfants malades. Avec une première victoire, sans doute insuffisante mais sans précédent : le vote, fin 2018, d’un fonds nouveau de 5 millions d’euros/an pour cette recherche. Qu’en pensez-vous ?

Je soutiens a « donf » la motivation de l’association Eva Pour La Vie et de la Fédération Grandir sans Cancer car l’absence d’appels d’offres nationaux spécifiques aux cancers pédiatriques est une aberration. En effet même si certains cancers s’observent à la fois chez les enfants et les adultes, ils présentent des spécificités propres. Il est donc indispensable de pouvoir les étudier/comparer afin de mieux les caractériser dans leur biologie et leurs réponses aux traitements. Cela afin de permettre un meilleur diagnostic, pronostic et élargir les options thérapeutiques. Mais l’un des moteurs de la recherche médicale reste les profits financiers pour l’industrie privée souvent impliquée également dans le financement des essais cliniques. Les cancers de l’enfant étant des maladies rares et donc un marché économique faible, il est donc peut intéressant par rapport aux cancers de l’adulte (cancer du poumon, sein …..). L’état doit pallier cela en assurant le financement de travaux de recherche sans forcément des retombées financières immédiates mais des avancées en santé publique, tel que l’amélioration du pronostic, diagnostic de la prise en charge des patients et de leur famille.


Publication scientifique (novembre 2020)
Des lymphocytes T transformés en laboratoire aident à mieux comprendre l’origine d’un lymphome de l’enfant.
https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/des-lymphocytes-t-transformes-en-laboratoire-aident-mieux-comprendre-lorigine-dun-lymphome

Le Journal of National Cancer Institute a publié en juin 2022 une étude menée au Danemark à partir des registres de cancer et de consommation des médicaments. Un suivi sur 20 ans met en évidence un risque multiplié par 3 d'ostéosarcomes et par 2 de lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens en cas d'exposition via des médicaments utilisant le phtalate DEP (DiEthyl Phtalate) dans les médicaments gastro-résistants. Le risque est statistiquement significatif au seuil de 95 %.

La transposition à la réalité française sur un plan purement démographique (270 cas sur 20 ans) donne un ordre de grandeur mais ne doit pas être prise au pied de la lettre, en raison du manque de comparaison sur les consommations spécifiques de chaque pays.

Il apparaît plausible que la contamination de l'enfant et de l'adolescent via les sources environnementales (principalement les produits de soins personnels) ait pu jouer un rôle.

La littérature scientifique met clairement par ailleurs en évidence le fait que le DEP ne peut pas être considéré comme un  excipient neutre. Il interagit avec les autres phtalates voire avec d'autres familles de Perturbateurs Endocriniens, comme les perfluorés dans la genèse de maladies infantiles. Il impacte par ailleurs plus spécifiquement les ostéoblastes.

Les résultats suggèrent que ce phtalate devrait être éliminé des produits de consommation et en priorité des médicaments. La récente feuille de route de la Commission européenne sur les produits chimiques a prévu l'élimination des grandes familles de perturbateurs endocriniens comme celle des phtalates.

 

Références :

Sarah Bachir "Cancers de l’enfant, phtalates et médicaments" Mémoire de stage de 5ème année de Pharmacie Filière Industrie et Recherche - Spécialité Toxicologie.Faculté de Pharmacie de Paris.

Thomas P Ahern , Logan G Spector  , Per Damkier , Buket Öztürk Esen, Sinna P Ulrichsen, Katrine Eriksen , Timothy L Lash , Henrik Toft Sørensen  , Deirdre P Cronin-Fenton . Medication-Associated Phthalate Exposure and Childhood Cancer Incidence J Natl Cancer Inst . 2022 Jun 13;114(6):885-894. doi: 10.1093/jnci/djac045

Stage de Sarah Bachir effectué au Réseau Environnement Santé d'avril à août 2022. Maître de stage André Cicolella.

- La mise en place d'une vraie politique publique du développement de médicaments pédiatriques, tout particulièrement pour les cancers et maladies graves de l'enfant.

A ce jour, ceux-ci sont généralement considérés comme un "marché restreint, trop peu rentable". Les traitements existants reposent essentiellement sur la "chance" qu'ils aient d'abord été développés pour l'adulte, pour être ensuite (parfois, des années après) adaptées à l'enfant. Sur les 15 dernières années, AUCUN médicament n'a été développé en 1ère intention pour les enfants atteints de cancers de mauvais pronostic. Seuls 16 médicaments anticancéreux - tous initialement développés pour l'adulte - ont été autorisés pour une indication spécifique de cancer pédiatrique, contre plus de 150 pour les cancers de l’adulte.
Malheureusement, la plupart ne concernaient le traitement de tumeurs malignes responsables de moins de 4 % de tous les décès par cancer chez les enfants en Europe, y compris trois médicaments pour le mélanome et le cancer de la thyroïde – des cancers d’adultes qui se produisent très rarement chez les enfants. 

Conséquence logique : l'impact sur le taux de survie des enfants a été quasiment-nul, ce qui n'a pas empêché, à travers le réglement pédiatrique européen de 2006, les grands industriels de bénéficier d'un certain nombre de récompenses. Pour certaines maladies spécifiquement pédiatriques - telles que les tumeurs du tronc cérébral, qui emportent tous les enfants touchés - il est indispensable de développer des traitements pédiatriques en première intention, en exploitant les découvertes issues de la recherche (mieux financée par l'Etat depuis 2018, mais qui ne sert à rien si elle n'est pas exploitée au niveau thérapeutique ou préventif) et en menant une politique nationale volontaire sur ce sujet.

- La mise en place d'une vraie politique publique de prévention des cancers et maladies pédiatriques, avec la mise en place d'un principe de précaution dès lors que les publications scientifiques évoquent une suspicion importante pour l'enfant ou la femme enceinte. C'est par exemple le cas pour les pesticides.

- La recherche systématique des causes et origines des cancers pédiatriques, dès lors qu'une cause n'est pas connue, à travers des prélèvements biologiques et environnementaux et des questionnaires à l'ensemble des parents concernés. 

- L'alignement de l'AJPP (allocation journalière de présence parentale) et de l'AEEH (allocation d'éducation de l'enfant handicapé), tant en termes de délai (sous 2 mois maximum) que de montant (revalorisation au SMIC) pour tout parent contraint, au vu de la gravité de l'état de santé ou handicap de son enfant, de cesser totalement son activité professionnelle. En parallèle, l'accompagnement et la lutte contre la fraude sociale seraient renforcées.

- Le remboursement des thérapies scientifiquement reconnues, tant en France qu'à l'étranger, aussi bien pour le handicap que pour les cancers et maladies graves, dès lors qu'elle est prescrite par un médecin pour permettre l'amélioration de l'état de l'enfant ou de ses chances de survie. Objectif : aboutir à un 0 reste à charge réel, afin d'assurer une égalité des chances pour tous ces enfants, quels que soient les revenus du parent, et aussi, lutter contre le charlatanisme.

- La prise en charge du logement près de l'hôpital (maison des parents ou si non disponible, logement privé) pour tous les parents devant accompagner durablement leur enfant atteint d'un cancer ou d'une maladie grave nécessitant une hospitalisation prolongée. Certains services ne disposent pas d'un lit accompagnant. De plus, il est parfois nécessaire que les 2 parents soient présents, voire toute la famille, notamment face aux situations les plus graves. 

- L'amélioration, dans la continuité de la loi de Paul Christophe votée en 2023, de la protection des familles face au crédit immobilier, à l'administration fiscale ou à l'école. Mise en place de mesures visant à soulager les familles des démarches administratives : simplification du processus d'attribution d'une carte stationnement handicapé, qui pourrait se faire directement par le biais de l'hôpital lorsque cela concerne un enfant gravement malade, accélération des délais ... la notion d'une meilleure reconnaissance des assistantes sociales et des professionnels soignants fait également partie de nos objectifs.

- L'amélioration des conditions d'accueil et de traitement des enfants hospitalisés, à travers la mise en place de moyens financiers adaptés (pour l'accueil et l'alimentation, très inégaux d'un service à l'autre) et d'audits associant parlementaires, médecins, associations et familles.

- L'amélioration de la politique du don de vie (don de sang, de moelle osseuse, de plaquettes…), en commençant par les écoles en incluant ces notions à l’apprentissage scolaire, du primaire jusqu’au lycée ou même l'enseignement supérieur. Des heures de cours en lien avec la santé pourraient être dispensées par les enseignants, les associations spécialisées et les professionnels de santé. Nous proposons également un ensemble de leviers à destination des salariés des entreprises & administrations françaises.

Lire aussi : les droits & avancées légales obtenues

Vous avez décidé d’orienter vos travaux de recherche sur les cancers de l’enfant. Pouvez-vous nous en dire plus sur vos motivations à travailler sur les cancers de l’enfant ?

J'ai choisi de diriger mes travaux de recherche vers les cancers de l'enfant en grande partie grâce à une expérience personnelle. Lors d'une conversation avec mon fils à propos de la maladie de son amie, j'ai été interpellé par ses questions d'enfant sur les cancers. Il m'a demandé si je travaillais sur les cancers, et j'ai répondu par l'affirmative, expliquant que je cherchais de nouveaux traitements pour les guérir. Cependant, il m'a alors demandé pourquoi je ne travaillais pas spécifiquement sur les cancers des enfants.

C'est à ce moment précis que mon fils m'a annoncé que l'une de ses amies, Imene, était atteinte d'un cancer, et qu'il espérait que je puisse travailler sur ce type de cancer pour la sauver. Cette conversation a profondément touché mon cœur et m'a incité à prendre la décision de me concentrer sur la recherche des cancers pédiatriques. Par une heureuse coïncidence, au même moment, j'avais également pris la décision de partager mon laboratoire avec l'équipe du Dr. Birgit Geoerger, pédiatre à Gustave Roussy.

En outre, après avoir discuté avec des chercheurs pédiatres de Gustave Roussy et de l'Institut Curie, il est devenu évident qu'il existait un besoin pressant de développer de nouveaux traitements pour les cancers pédiatriques. Cette convergence d'éléments personnels et professionnels a renforcé ma détermination à consacrer mes efforts à la recherche sur les cancers de l'enfant et à contribuer à améliorer les perspectives de guérison pour ces jeunes patients.

Plus précisément, pouvez-vous nous en dire plus sur votre projet soutenu par Eva pour la vie ? Sur quels types de cancers porte-t-il ? Quels sont vos espoirs au niveau thérapeutique ?

Notre projet, soutenu par Eva pour la vie, est axé sur l'identification de nouvelles molécules immunomodulatrices. Ces molécules sont capables d'induire des réponses immunitaires spécifiques contre les cellules cancéreuses. En d'autres termes, nous travaillons sur des substances qui ont la capacité de stimuler les cellules cancéreuses à produire des peptides antigéniques. Ces peptides peuvent ensuite être reconnus de manière spécifique par les cellules lymphocytaires du système immunitaire, ce qui entraîne leur multiplication et leur capacité à détruire les cellules cancéreuses.

Notre projet de recherche se concentre sur plusieurs types de cancers pédiatriques, notamment le neuroblastome, l'ostéosarcome et le glioblastome. Ces cancers sont particulièrement graves et nécessitent des approches thérapeutiques novatrices.

Nous avons commencé notre projet il y a environ un an, et nous avons déjà obtenu des résultats préliminaires prometteurs avec certaines de nos molécules immunomodulatrices. Notre objectif ultime est de protéger ces molécules par le biais de brevets spécifiques aux cancers pédiatriques, ce qui pourrait ouvrir la voie à de nouvelles options de traitement pour les enfants atteints de ces types de cancer.

Nos espoirs au niveau thérapeutique sont de développer des traitements plus efficaces et ciblés pour ces cancers pédiatriques graves, en exploitant le potentiel du système immunitaire pour lutter contre les cellules cancéreuses. Nous aspirons à améliorer les perspectives de guérison et la qualité de vie des enfants atteints de ces maladies dévastatrices.

Envisagez-vous de développer ce projet avec d’autres chercheurs - y compris à l’échelle internationale – et l’étendre à d’autres types de cancers pédiatriques ?

Nous sommes en cours de discussion avec l'Institut RECAMO à Brno, en République tchèque, pour évaluer l'effet de nos molécules immunomodulatrices sur le glioblastome. Ce projet vise à utiliser nos molécules sur des organoïdes de glioblastome et à analyser leur effet immunomodulateur sur ce type spécifique de tumeur. Les organoïdes de glioblastome sont des modèles de tumeurs qui sont capables de reproduire fidèlement les caractéristiques génétiques, histologiques et morphologiques de chaque tumeur.

Cette collaboration avec l'Institut RECAMO démontre notre volonté de développer notre projet en partenariat avec d'autres chercheurs, y compris à l'échelle internationale. Nous sommes ouverts à l'idée d'étendre nos recherches à d'autres types de cancers pédiatriques ou à d'autres partenariats de recherche pour contribuer à la lutte contre le cancer chez les enfants.

Avez-vous rencontré des difficultés, financières ou administratives, pour lancer ce projet ?  Qu’est-ce que le soutien financier d’Eva pour la vie, vous permet de faire ?

Nous n'avons pas rencontré de difficultés majeures pour lancer notre projet, en grande partie grâce à une collaboration étroite avec le professeur Birgit Geoerger, un chercheur pédiatre à Gustave Roussy. De plus, nous avons bénéficié d'un financement de l'INCa six mois avant de recevoir le soutien financier d'Eva pour la vie. Ce financement initial de l'INCa nous a permis d'embaucher une ingénieure de recherche, ce qui a été une étape cruciale pour mettre en place notre projet.

Pour autant, le soutien financier d'Eva pour la vie a eu un impact significatif sur nos activités. Grâce à ces fonds, nous avons pu entreprendre la sélection des molécules potentiellement immunomodulatrices pour le traitement des cancers pédiatriques parmi nos différentes molecules. De plus, nous avons commencé à mener des études in vivo sur des modèles murins de cancer pédiatrique, ce qui représente une étape importante dans notre recherche visant à développer de nouvelles thérapies.

 

Au-delà de l’appel à la générosité publique, Eva pour la vie a impulsé dès 2012 une démarche inédite en Europe – désormais partagée par de nombreuses associations à travers la fédération Grandir Sans Cancer – demandant à l’Etat à créer un fonds dédié à la recherche sur les cancers de l’enfant, ainsi qu’à améliorer l’aide aux familles d’enfants malades. Avec Grandir Sans Cancer, elle a obtenu fin 2018 le vote d’un fonds annuel dédié de 5 millions d’euros/an pour cette recherche, et fin 2021, de 20 millions d’euros supplémentaires. Que pensez-vous de cette mobilisation ?

Je pense que la mobilisation d'Eva pour la vie et de la fédération Grandir Sans Cancer pour la recherche sur les cancers de l'enfant est extrêmement louable et importante. La lutte contre le cancer chez les enfants est un enjeu crucial de santé publique, et il est essentiel de mobiliser des ressources pour soutenir la recherche et améliorer le soutien aux familles d'enfants malades.

La création d'un fonds dédié à la recherche sur les cancers de l'enfant montre une prise de conscience de l'importance de cette cause. L'obtention de financements substantiels est une avancée significative. Ces ressources financières ont déjà permis et vont permettre de financer une recherche fondamentale nécessaire pour mieux comprendre les cancers pédiatriques, développer de nouvelles thérapies et pour améliorer les taux de survie.

De plus, l'amélioration de l'aide aux familles d'enfants malades est tout aussi cruciale. Faire face à un diagnostic de cancer chez un enfant est une épreuve extrêmement difficile pour les familles, et elles ont besoin de soutien émotionnel, financier et logistique pour traverser cette période difficile. La mobilisation en faveur de ces familles est un aspect important de la lutte contre le cancer chez les enfants.

Je pense donc que la mobilisation d'Eva pour la vie et de la fédération Grandir Sans Cancer est admirable, nécessaire, et les fonds alloués à la recherche et à l'aide aux familles sont une étape importante vers une meilleure prise en charge des enfants atteints de cancer en France et en Europe.

Publications scientifiques : en savoir plus 

Dr Thierry Virolle, vous êtes Directeur de Recherche INSERM. Vos travaux portent notamment sur les glioblastomes, un cancer agressif pouvant affecter l’adulte mais aussi l’enfant. Pouvez-vous nous en dire plus sur vos motivations à travailler sur les tumeurs cérébrales pédiatriques ?

Depuis une quinzaine d’années mon équipe recherche une nouvelle stratégie pour éradiquer les cellules souches cancéreuses à l’origine des glioblastomes et leurs récidives en les privant de leur potentiel tumoral. Afin d’être au plus proche de la tumeur d’origine nous travaillons avec des cellules de patients. De fait, nos efforts se sont focalisés sur les glioblastomes de l’adulte opérés dans le service de neurochirurgie de Nice, en lien avec le Dr Almairac. Fin 2022, nous avons obtenu des cellules de DIPG en collaboration avec le Dr Junier pour un projet qui n’a pas été financé. Malgré cela nous avons débuté des travaux qui montrent que le candidat-médicament que nous avons développé sur le GB adulte pourrait être efficace contre le GB de l’enfant. Mes collaborateurs et moi sommes extrêmement mobilisés pour apporter une preuve de l’efficacité de ce traitement dans un modèle in vivo de DIPG. Sans évoquer la douleur des familles que l’on peine à réaliser lorsqu’on n’expérimente pas la perte d’un enfant dans sa chair, la mort d’un enfant malade du cancer est un fait social inacceptable qui pourrait être évité si plus de moyens financiers étaient dédiés à l’étude des cancers pédiatriques.



Dr Laurent TURCHI Suite au développement par votre équipe de recherche d’une petite molécule innovante pour le traitement du glioblastome, vous avez décidé de fonder Virtu Therapeutics. Pouvez-vous nous en dire plus sur cette initiative et les principales difficultés rencontrées ?

En effet, comme vient de l'évoquer Thierry, nous avons mis au point une stratégie thérapeutique innovante consistant à piéger les cellules souches cancéreuses à l’origine des Glioblastomes et de leurs récidives dans un état où elles sont devenues incapables de contribuer à la progression de la tumeur. Contrairement aux chimio et radio thérapies cytotoxiques, qui sélectionnent des cellules tumorales résistantes à l’origine des récidives, notre stratégie différenciante rend également les CSG sensibles aux traitements. Ces résultats obtenus sur des cellules de patients en culture et dans un modèle in vivo, nous ont incité à poursuivre le développement de notre candidat médicament dans un projet de création d'entreprise. Pour cela nous avons contacté deux professionnels de l’industrie de la santé et constitué une petite équipe pour démarrer le travail. Notre objectif prioritaire est de porter ce candidat médicament et notre stratégie thérapeutique en clinique chez l’adulte et l’enfant. Notre principale difficulté est que le Glioblastome est un cancer rare, les formes pédiatriques le sont encore plus et que les investisseurs que nous avons rencontrés nous ont incité à rechercher une efficacité dans des indications plus rentables… prédisant que sans cela nous aurions des difficultés à être financé.


Quel impact espérez-vous à terme pour les enfants concernés par des tumeurs cérébrales ?

Les résultats que nous avons obtenus dans des modèles de glioblastome permettent d’espérer stopper durablement la progression de la tumeur chez les enfants atteints d’un DIPG. Notre approche thérapeutique diminue la résistance des cellules tumorales au traitement et empêche la sélection de cellules plus agressives responsable des récidives. Ainsi, nous devrions assister à la diminution spontanée de la taille de la tumeur en traitement seul ou en combinaison avec une thérapie cytotoxique. Au stade de développement actuel, notre candidat médicament permettrait une augmentation de l’espérance de vie des enfants et des adultes atteints d’un glioblastome mais également l’amélioration de leur qualité de vie.

 
M Lionel Menou, après plusieurs années dans un grand groupe pharmaceutique et la mise sur le marché d’une biothérapie développée par une start up, vous avez rejoint le projet Virtu Therapeutic et présidez maintenant la société. Est-ce que le soutien de la fédération Grandir Sans Cancer, et de l’association Eva pour la vie, pour permettre le démarrage de cette start-up du médicament est important ? Pouvez-vous nous expliquer pourquoi ?

Quand Laurent Turchi m'a contacté début 2022, j’ai très vite réalisé la qualité du travail entrepris, et les perspectives d’applications thérapeutiques de ce candidat médicament pour le traitement des Glioblastomes pédiatriques et de l’adulte. Avec Patrice Cornillon, ancien dirigeant dans l’industrie du diagnostic médical, nous avons apporté le cadre nécessaire à la création de la start up. Notre travail et celui des chercheurs ont été récompensés par de nombreux partenaires locaux et nationaux dont l’incubateur PACA EST, l’Université de Nice et la Banque Publique d’Investissement (Aide BFTE). La qualité de notre projet nous a permis d'être lauréats du Concours National de l’Innovation (Aide iLab) en 2023. Paradoxalement, le versement des subventions institutionnelles (BFTE, ilab) est assujetti à la capacité de l’entreprise à cofinancer une partie du projet. C'est tout à fait normal, la création d'une start-up est une grosse prise de risque, mais notre stade de développement et notre indication médicale (Glioblastome de l’adulte et de l’enfant) ne nous ayant pas encore permis d’attirer des fonds d’investissement ou un partenaire industriel, le cofinancement devait provenir des co-fondateurs (ce qui a été fait au maximum, sachant aussi que nous ne nous rémunérons pas) et de la société civile.

Ainsi, nous avons sollicité la fédération Grandir sans Cancer et l’association Eva pour la Vie. Sans leurs soutiens financiers, Virtu Therapeutics, créée en décembre 2023, n’aurait pas été en mesure de percevoir les aides institutionnelles et donc démarrer le développement du candidat médicament. Leur contribution et au travers de celles-ci des familles concernées par les cancers pédiatriques auront été fondamentale pour notre société.


Grâce à l’implication de plusieurs députés et au soutien de la ministre de la recherche Frédérique Vidal, avec Grandir Sans Cancer et Eva pour la vie, 5M€/an sont alloués en faveur de la recherche fondamentale sur les cancers de l’enfant depuis fin 2018. Tout en saluant cette avancée, ces associations souhaitent que ce financement soit porté à 20M€/an et élargi à la recherche clinique oncopédiatrique. De même, elles militent pour que le gouvernement favorise à travers un financement fléché le développement de start-ups du médicament pédiatrique contre les cancers et maladies graves de l’enfant. Que pensez-vous de leurs propositions et qu’est-ce que cela pourrait apporter aux enfants atteints de cancers ?
 
Virtu Therapeutics: Faire progresser les connaissances sur les cancers pédiatriques et trouver des traitements adaptés aux situations bien souvent différentes de l’adulte devrait être bien plus qu’un axe scientifique prioritaire et sanctuarisé. Ce devrait être un projet politique avec la perspective de sauver chaque enfant malade d’un cancer. Cette recherche ne manquerait d’ailleurs pas de bénéficier aux adultes. A l’heure actuelle, c’est exactement la situation inverse. Bien que des efforts aient été faits ces deux dernières années pour financer la recherche sur les tumeurs pédiatriques, grâce à la vitalité de votre combat, on cherche pour le plus grand nombre parce que c’est là que sont faits les plus grands bénéfices en terme de santé publique mais aussi et surtout les retombées financières les plus sûres. Une recherche de qualité nécessite des moyens qualitatifs (niveau de formation des scientifiques, des médecins…) mais aussi quantitatifs. Pour cette raison nous souscrivons aux propositions portées par les associations auprès de nos parlementaires et du gouvernement.