Dra. Marie CASTETS (INSERM Lyon)

El trabajo del equipo del INSERM codirigido por la Dra. Marie Castets (CR1 Inserm, HDR) y el Dr. Jean-Yves Blay (PUPH, HDR) se centra en la muerte celular y los cánceres. Gracias al apoyo de Eva pour la Vie (55.000 euros) y otras asociaciones, este equipo está desarrollando actualmente estas líneas de investigación sobre rabdomiosarcomas, osteosarcomas y neuroblastomas ...

Testimonio de la Dra. Marie Castets

"Casi 500 niños en Francia y 80.000 en todo el mundo mueren cada año de cáncer. Hace 50 años, menos del 25% se curaron. La situación ha mejorado mucho con el advenimiento de la quimioterapia, inicialmente desarrollada para adultos pero beneficiada a los niños. estimó que 3 de cada 4 niños se están recuperando actualmente. Sin embargo, uno de cada 4 niños no se recuperará y esta situación no ha mejorado mucho desde principios de la década de 2000. Los tratamientos actuales siguen siendo agresivos y son la causa de secuelas más o menos incapacitantes en un gran número de niños .

El deber de un oncólogo pediatra es brindar atención preservando al máximo la calidad de vida. Por tanto, es urgente comprender las especificidades de los cánceres de la niñez y la adolescencia, e identificar sus causas moleculares para imaginar nuevos tratamientos, más efectivos y menos agresivos para los organismos en desarrollo.

Nuestro proyecto de investigación actual se enmarca en esta perspectiva y tiene como objetivo comprender los mecanismos detrás de la resistencia de las células tumorales a la muerte. De hecho, cuando una célula se vuelve anormal, se localiza fuera de su tejido o está en exceso, normalmente se elimina mediante la activación de señales que conducen a su propia muerte. La capacidad de resistir la aparición de este suicidio es una de las características que adquieren las células tumorales. Además, el bloqueo de estos programas de muerte celular está implicado en la resistencia al tratamiento.

Con el fin de mejorar el manejo médico de los cánceres en niños, nuestro proyecto tiene como objetivo identificar las anomalías en el origen de estos mecanismos de resistencia a la muerte celular y desarrollar nuevos compuestos que podrían usarse como medicamentos para restaurarla.

Nuestra estrategia se basa en 2 ejes principales:
1) realización de los denominados estudios a gran escala para establecer un mapeo de puntos de bloqueo en la muerte celular, en particular en respuesta a tratamientos;
2) la caracterización del papel de las anomalías identificadas en la transformación de células normales en células tumorales y su definición como nuevas dianas terapéuticas, gracias a análisis sobre diferentes modelos celulares, en particular tridimensionales.

Gracias al apoyo de Eva pour la Vie y otras asociaciones, actualmente estamos desarrollando estas líneas de investigación sobre rabdomiosarcomas, osteosarcomas y neuroblastomas. El mapeo dinámico y exhaustivo de las vías de muerte celular está en progreso para estos 3 cánceres. Se están estudiando dos genes candidatos en el rabdomiosarcoma, con el fin de definir si realmente constituyen palancas moleculares activables para restaurar la muerte celular en estos tumores, y así imaginar nuevas vías terapéuticas ".


Dr. Christophe GROSSET (INSERM Bordeaux)

Desde 2012, el Dr. Christophe Grosset ha estado estudiando el hepatoblastoma, un tumor hepático que afecta a niños muy pequeños. Hoy en día, la principal dificultad es tratar a los pacientes que padecen metástasis o un tumor inoperable resistente al tratamiento. Con el apoyo de la asociación Eva pour la vie, el equipo ha puesto en marcha un nuevo modelo de hepatoblastoma en embrión de pollo que permite probar la eficacia de nuevas moléculas terapéuticas (como los microARN) y facilitar el estudio de estos tumores en el laboratorio. También ha demostrado el valor de un fármaco ya utilizado en el tratamiento de determinadas leucemias, para tratar a niños con cáncer de hígado muy agresivo.

A partir de estos resultados iniciales y tras la llegada de tres investigadores al equipo, han surgido nuevos proyectos que se llevan a cabo en colaboración con bioinformáticos, químicos y clínicos franceses y extranjeros. Uno de estos proyectos tiene como objetivo (i) estudiar el papel de una proteína, que modifica el ADN de las células y participa en la formación de los tumores más graves, y (ii) probar la eficacia de varios inhibidores de esta proteína, sabiendo que algunos de estos inhibidores ya se utilizan clínicamente en el tratamiento de cánceres en adultos. Un segundo proyecto tiene como objetivo estudiar los mecanismos de producción de energía por las células del hepatoblastoma, encontrar su punto débil y luego bloquear esta fuente de energía para prevenir el desarrollo de células tumorales. Todo este trabajo tiene como objetivo estudiar el contenido molecular de los hepatoblastomas más peligrosos con el fin de encontrar soluciones terapéuticas innovadoras para tratar eficazmente a los niños con estos cánceres.


En un primer proyecto, con el apoyo de la asociación Eva pour la vie, el equipo buscó bloquear la acción de la beta-catenina utilizando microARN, pequeños ARN que actúan como interruptores biológicos y forman una nueva familia de moléculas terapéuticas. Entre los 1712 microARN probados, seleccionó cuatro (let-7i-3p, miR-449b-3p, miR-624-5p y miR-885-5p) que disminuyen fuertemente el nivel de la proteína beta-catenina e inhiben su acción oncogénica en células de hepatoblastoma. El microARN miR-624-5p es el más eficiente de los cuatro y bloquea la formación de hepatoblastoma en el embrión de pollo. Estos resultados, que fueron portada de la revista científica Hepatology Communications , demuestran el interés de este modelo tumoral por probar nuevas moléculas terapéuticas en laboratorio.

En un segundo trabajo, el equipo estudió el contenido molecular de 25 tumores de hepatoblastoma mediante secuenciación de ARN. Los análisis bioinformáticos y microscópicos de tejidos tumorales han demostrado el interés de los cuatro genes HSD17B6, ITGA6, TOP2A y VIM en clasificar los hepatoblastomas en tres grupos diferentes. En el grupo más agresivo denominado “C2A”, hemos demostrado que la vía molecular de la “anemia de Fanconi” juega un papel oncogénico muy importante y permite que las células tumorales resistan la quimioterapia. Usando un inhibidor de esta vía, pudimos detener el crecimiento de células de hepatoblastoma C2A, destruirlas e inhibir el desarrollo de hepatoblastoma en ratones. Estos resultados muestran que este tratamiento, ya utilizado en el tratamiento de determinadas leucemias en adultos y niños, podría utilizarse para tratar a niños con hepatoblastoma agresivo tipo C2A. Todos estos resultados se resumen en la revista científica Hepatology .

En un tercer trabajo publicado en la revista Oncotarget , describimos con más detalle el interés del modelo de hepatoblastoma implementado en el embrión de pollo y su utilidad para probar moléculas terapéuticas. Nuestros resultados muestran que en los pollos, las células del hepatoblastoma Huh6 forman tumores bastante similares a los que se desarrollan en los pacientes. Por tanto, este modelo es muy útil para los investigadores porque reproduce de forma idéntica las etapas de formación de un hepatoblastoma y permite estudiar fácilmente este cáncer en el laboratorio. El equipo también analizó mediante secuenciación de ARN el contenido molecular de estos tumores durante su formación en pollos e identificó varios genes que podrían desempeñar un papel oncogénico importante. Por lo tanto, planeamos estudiarlos. En conclusión, este nuevo modelo nos permitirá probar diferentes tipos de moléculas anticancerígenas y comprender mejor cómo se desarrolla un hepatoblastoma, con la clave de nuevas posibilidades de tratamiento.
Lea la entrevista en CARENEWS (septiembre de 2018)

Actualización de diciembre de 2020: nueva investigación sobre DIPG (tumores del tronco encefálico)
Gracias al apoyo de Eva Pour la Vie, Pour Emma, Scott & Co y Grandir Sans Cancer, en enero de 2021 se iniciará un nuevo proyecto dentro del equipo INSERM-MIRCADE en Burdeos. El objetivo de este proyecto es identificar nuevos fármacos capaces de matar células DIPG de un catálogo de más de 900 moléculas. Para acelerar la transferencia de estos resultados a los pacientes y facilitar la apertura de nuevos ensayos clínicos, las moléculas anticancerígenas probadas ya estarán disponibles en el hospital (medicamentos con autorización de comercialización) o en curso de evaluación (ensayos clínicos) en el tratamiento del cáncer en adultos o niños. Después de seleccionar las moléculas más prometedoras, el equipo estudiará la capacidad de los medicamentos más efectivos para matar células DIPG utilizando dos modelos de tumores DIPG en embriones de pollo y en ratones (modelos implementados en el equipo por el Dr. Martin Hagedorn). El segundo objetivo de este trabajo es estudiar el efecto de las moléculas más eficientes sobre el comportamiento de las células DIPG utilizando enfoques de imagen de microscopía celular, molecular y de alta resolución. De hecho, saber hoy cómo actúan estas moléculas es preparar el desarrollo de los fármacos del mañana. Al elegir probar estos medicamentos contra el cáncer, esperamos encontrar nuevas soluciones terapéuticas para tratar a los niños con tumores del tallo cerebral.

Este proyecto completamente nuevo recurre a las habilidades y conocimientos del equipo MIRCADE en el estudio GITC (ver publicación reciente en la revista Neuro-Oncology ) y en la búsqueda de los compuestos más efectivos entre una biblioteca de varios cientos de candidatos (ver la publicación de 2017 sobre el cáncer de hígado infantil ). Este trabajo será realizado por Guillaume Herrault, estudiante de Master 2 de la Universidad de Poitiers, y Farah Rahal, estudiante de doctorado en el equipo, bajo la supervisión conjunta de los doctores Christophe Grosset y Martin Hagedorn.


 


Dr Annie SCHMIDT (INSERM Niza)

El proyecto de investigación preclínica del equipo de la Dra. Alliana Schmid se centra en el tratamiento de las metástasis pulmonares del osteosarcoma mediante combinaciones de inmunoterapia.

El objetivo de este proyecto, único en Francia, es evaluar, en un modelo preclínico de metástasis pulmonares de osteosarcoma, un cáncer de mal pronóstico que afecta especialmente a adolescentes, los efectos de un tratamiento que combina dos estrategias de inmunoterapia complementarias. La asociación Eva pour la vie está aportando una financiación de 50.000 euros durante 3 años, lo que representa el coste total de este proyecto.
El osteosarcoma (OS) es el tumor óseo maligno más común en niños y adolescentes con 150 casos nuevos por año. Gracias al progreso de la quimioterapia unido a la optimización de las técnicas quirúrgicas, la tasa de curación alcanza del 60 al 70% para los pacientes con osteosarcoma no metastásico.

Desafortunadamente, estos tumores tienen una propensión muy fuerte a hacer metástasis, especialmente en los pulmones. Al diagnosticar el tumor en el hueso, las metástasis pulmonares ya están presentes en más del 20% de los pacientes. Las metástasis indican la gravedad de la enfermedad. De hecho, los pacientes con cáncer de hueso metastásico o recurrente responden mal a los tratamientos actuales y la tasa de curación en estos pacientes se ha mantenido muy baja y sin cambios durante 30 años. Por tanto, es fundamental e imprescindible desarrollar tratamientos eficaces para todas estas situaciones en las que no hay opción terapéutica y también mejorar la calidad de vida de estos jóvenes pacientes durante y después de los tratamientos.

El reconocimiento y la eliminación de las células cancerosas representan funciones fisiológicas del sistema inmunológico que son realizadas por células especializadas del organismo, los leucocitos y, en particular, la población de linfocitos T. El estado de activación de los linfocitos T depende permanentemente del equilibrio entre las señales de activación e inhibición. llamados puntos de control inmunológico (activadores o inhibidores). Estos puntos de control inmunológico, que funcionan como cerrojos de seguridad, son fundamentales tanto para optimizar la activación de los linfocitos T (puntos de control activadores) como para prevenir el riesgo de fuga del sistema inmunológico (puntos de control inhibitorios). Las células cancerosas han desarrollado múltiples estrategias para escapar del sistema inmunológico y, en particular, para desregular los puntos de control inmunitarios inhibidores con el fin de evitar la destrucción de las células tumorales por el sistema inmunológico. La industria farmacéutica ha comercializado anticuerpos y / o pequeñas moléculas químicas que son capaces de modular algunos de estos controles inmunológicos y de hecho hacer posible optimizar la respuesta del sistema inmunológico dirigida contra el tumor.

El trabajo reciente en inmuno-oncología ha marcado un punto de inflexión importante en la comprensión de los mecanismos de defensa de los tumores contra el sistema inmunológico y ha destacado los puntos de control inmunológico como posibles nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento antitumoral. Los tratamientos que utilizan esta estrategia en pacientes con melanoma metastásico han dado resultados extraordinarios en términos de curación y dan nuevas esperanzas para otros cánceres. Hoy en día, las terapias dirigidas a los puntos de control inmunológico se administran en muchos cánceres y están en fase de ensayo clínico en el osteosarcoma. Los primeros resultados no nos permiten actualmente ofrecer un tratamiento eficaz, en particular para los osteosarcomas más agresivos. Por lo tanto, es necesario continuar la investigación dirigida a comprender mejor las interacciones entre las células cancerosas y las células inmunes involucradas en la progresión de los osteosarcomas.

El proyecto financiado por Eva Pour la vie (2017-2018, 30.000 €) se enmarca en este contexto. Su objetivo fue evaluar, en un modelo preclínico de metástasis pulmonares de osteosarcoma, los efectos de los tratamientos que combinan dos estrategias de inmunoterapia complementarias, una dirigida a promover el reclutamiento selectivo de leucocitos en el tumor y la otra dirigida a neutralizar 4 puntos de control inmunitarios inhibidores, a saber CTLA4, PD1, PDL1 y TIM3. Este proyecto consistió en probar diferentes combinaciones de tratamientos con anticuerpos que bloquean los puntos de control inhibidores (anti-puntos de control de Ab) en presencia de fractalquina (FKN) permitiendo el reclutamiento de linfocitos en el tumor.

Inicialmente, el trabajo realizado gracias a la primera financiación de Eva pour la vie mostró que el tratamiento de ratones con FKN solo ralentizó la progresión de las metástasis pulmonares del osteosarcoma entre un 40 y un 60%, pero con el tiempo, los animales finalmente escaparon del tratamiento con FKN. Sin embargo, a pesar de que los ratones hicieron metástasis en presencia de FKN, los ratones estaban objetivamente en mejor forma que los ratones no tratados.

En cuanto a los tratamientos con bloqueo de Ab en los puntos de control PD1, PDL1, CTLA4 o TIM-3, los efectos fueron por un lado modestos (en el mejor de los casos una reducción del 5 al 30% en la progresión de las metástasis) y por otro lado siempre menores .a los obtenidos con el FKN solo. Además, no observamos ningún efecto acumulativo de los tratamientos que combinan el anti-punto de control Ab y FKN. El análisis transcriptómico de los tumores obtenidos en las diferentes situaciones de tratamiento (FKN + un anti punto de control inhibitorio Ab) nos indicó que la FKN efectivamente había permitido el reclutamiento de linfocitos en los tumores pero, además, mientras se habían levantado ciertos obstáculos, los puntos de control anti Ac, otros todavía estaban activos. En segundo lugar, asociamos el tratamiento con FKN con varios anticuerpos inhibidores anti-punto de control. Los resultados son decepcionantes ya que en todas las combinaciones probadas no hubo efectos más significativos en términos de reducción tumoral que FKN solo. No obstante, contra todas las expectativas, el análisis transcriptómico nos reveló que en ciertas combinaciones, los 4 puntos de control inhibitorios probados fueron neutralizados.

Los anticuerpos dirigidos a CTLA4, PD1, PDL1 y TIM3 representaron la primera "ola" de comercialización de tratamientos de puntos de control antiinmunes. Hoy en día, los tratamientos con anticuerpos que se dirigen a otros puntos de control inmunitarios inhibidores están disponibles comercialmente y, en particular, GAL9, LAG3 y Vista, y de hecho representan nuevas esperanzas terapéuticas para el osteosarcoma. Además, todos nuestros resultados nos llevaron a pensar que los linfocitos que fueron reclutados en el tumor gracias a la FKN podrían, quizás y también, presentar un defecto de activación, limitando su capacidad de destruir células cancerosas con el tiempo. Esto nos llevó, por tanto, a reconsiderar las combinaciones de inmunoterapia que podrían contemplarse y, en particular, a ensayar combinaciones de tratamientos que asocian FKN con anticuerpos bloqueantes de los puntos de control inmunitarios inhibidores y / o con anticuerpos estimulantes de los puntos de control inmunitarios activadores. Este estudio está en curso y se lleva a cabo íntegramente gracias al segundo apoyo económico proporcionado por "Eva pour la Vie" (2019-2020, 20.000 €)

El objetivo final de nuestro proyecto es, por supuesto, ofrecer lo más rápido posible, a los pacientes con osteosarcoma metastásico, el tratamiento más eficaz posible y con el menor número de efectos secundarios.

Dr. Martin HAGEDORN (INSERM Burdeos)

Desde septiembre de 2014, el Dr. Martin Hagedorn dirige un equipo de investigadores (Caroline CAPDEVIELLE , Farah RAHAL, Justine CHARPENTIER y Mélissa MENARD) que dedica su trabajo de investigación a la identificación de nuevas dianas terapéuticas en los tumores del tronco encefálico y a la mejora de sus métodos de tratamiento. . Trabajo reconocido por varios equipos científicos y expertos europeos.

En primer lugar, el equipo desarrolló un nuevo modelo de tumor de DIPG en el embrión de pollo que permite probar diferentes fármacos anticancerosos sobre el crecimiento de células tumorales y obtener el resultado en pocos días. También permite evaluar el papel oncogénico de ciertos genes en estos tumores, incluido un gen muy prometedor descubierto por el equipo.

Panobinostat, uno de los fármacos prometedores en el tratamiento de los tumores del tronco encefálico, se ha probado en ensayos clínicos para evaluar su eficacia en los pacientes. El laboratorio del Dr. Hagedorn ha identificado dos proteínas cuya expresión aumenta drásticamente cuando las células DIPG se tratan con Panobinostat. Una de estas dos proteínas juega un papel importante en la proliferación de células DIPG y su capacidad para invadir el tejido cerebral normal. Por tanto, es probable que las células DIPG produzcan estas dos proteínas para escapar de la acción dañina del panobinostat. El equipo escribió una publicación importante y la publicó la revista de referencia mundial " Neuro-oncology ".

Además, el proyecto dirigido por Farah Rahal bajo el liderazgo del Dr. Martin Hagedorn tiene como objetivo mejorar el tratamiento de los niños con tumores del tallo cerebral. Estos tumores, que son resistentes a los regímenes de quimioterapia actuales, generalmente tienen anomalías genómicas denominadas "cambios epigenéticos". La presencia de estas anomalías hace que las células tumorales del tronco encefálico sean potencialmente sensibles a ciertos fármacos capaces de atacar estas alteraciones epigenéticas. Uno de estos medicamentos se dirige a la proteína EZH2, que es producida en gran medida por las células del glioma del tronco encefálico. El laboratorio ha demostrado que el bloqueo de la proteína EZH2 por este fármaco conduce a una disminución de la proliferación y migración de las células tumorales y conduce a su eliminación final.

El equipo está probando un nuevo enfoque de quimioterapia que consiste en "envolver" la molécula anti-EZH2 activa en una envoltura química que luego será transportada en forma inerte por el torrente sanguíneo al tumor donde se liberará específicamente y eliminará las células. sin afectar los tejidos normales que recubren los vasos sanguíneos, con el fin de limitar su toxicidad y aumentar su eficacia.

"Queremos agradecer a la Asociación Eva por la Vida, la Fundación Groupama Health , las otras asociaciones de padres y todos los donantes por hacer realidad este proyecto. Esperamos que los resultados de nuestro trabajo beneficien a los niños con este cáncer".

Publicación (noviembre de 2019)
La inhibición de HDAC induce la expresión de proteínas de andamio críticas para la progresión tumoral en el glioma pediátrico: enfoque en EBP50 e IRSp53
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31711240
https://doi.org/10.1093/neuonc/noz215

Dr. Eddy PASQUIER (CNRS Marsella)

El trabajo de investigación del Dr. Pasquier se centra principalmente en el reposicionamiento de medicamentos que consiste en probar, en nuevas indicaciones terapéuticas, medicamentos ya aprobados por las autoridades sanitarias. El objetivo de este trabajo es identificar nuevas dianas terapéuticas para los cánceres más difíciles de tratar y así mejorar la atención de los pacientes que padecen estas formas agresivas y refractarias al tratamiento . En particular, cánceres pediátricos (neuroblastoma), tumores cerebrales que afectan tanto a niños como a adultos (glioblastoma, meduloblastoma), así como ciertas formas raras de cáncer (angiosarcoma).

¿Por qué decidió centrar su investigación en el cáncer infantil?

Esta es una gran pregunta en la que he tenido la oportunidad de pensar mucho en los últimos años porque surge a menudo. Tiendo a pensar que fueron las circunstancias de la vida las que me llevaron a la investigación en oncología pediátrica, y es la pasión lo que me impide hacer cualquier otra cosa en mi vida ahora. Cuando tenía 12 años sufrí una parálisis facial bastante severa y tuve que ser hospitalizado en un servicio de oncología pediátrica porque había sospecha de un tumor cerebral. Mirando hacia atrás a lo largo de los años, creo que esta experiencia me dejó una profunda huella y cuando salí del hospital, sano y salvo, probablemente tenía una forma de "síndrome de superviviente" que me empujó, inconscientemente, hacia este camino profesional. Además, tenía ciertas facilidades de aprendizaje y era un gran placer estudiar. Por tanto, es natural que me encaminara hacia largos estudios. Y finalmente, cuando era estudiante de Master 2, tuve la oportunidad de ser supervisado por 2 investigadores jóvenes excepcionales, el Dr. Manon Carré y el Dr. Nicolas André, quienes me transmitieron su pasión por la oncología pediátrica.


¿Puedes contarnos sobre el equipo que trabaja contigo?

El equipo de investigación al que pertenezco (Biología Estructural y Química-Biología Integrada) dentro del Centro de Investigación del Cáncer de Marsella tiene como objetivo identificar nuevas dianas terapéuticas centrándose en las interacciones proteína-proteína. Dentro de este equipo, dirijo un pequeño grupo que se enfoca en el reposicionamiento de medicamentos. Este grupo está formado por un estudiante de tesis, el pasante de farmacia Jérémy Ariey-Bonnet, que trabaja principalmente en glioblastoma (un tumor cerebral incurable) y una estudiante de Master 2, Rébecca Aim, cuyo proyecto de investigación se centra en la leucemia mieloide aguda. Mi objetivo a corto plazo es la contratación de personal (estudiantes, ingenieros y postdoctorados) para poder seguir desarrollando mis proyectos de investigación en oncología pediátrica. Además, trabajo muy de cerca con los equipos de enfermería del departamento de Hematología y Oncología Pediátrica del Hôpital de la Timone, y en particular con el Prof. Nicolas André, con quien diseño la mayoría de mis proyectos de investigación con el fin de facilitar el traslado a la clínica y así garantizar la aplicación en el mundo real de nuestra investigación de laboratorio.


Concretamente, ¿para qué sirve el dinero encomendado por la asociación Eva pour la vie? ¿Es esto una ayuda importante para usted, para su proyecto?

El apoyo económico que recibo de la asociación Eva pour la vie es absolutamente vital para mi actividad investigadora. Es muy simple. Sin este apoyo, mis proyectos de investigación sobre el cáncer infantil simplemente estarían en espera por falta de financiación (a pesar de que se presentan más de 10 solicitudes de financiación cada año). El dinero que se me ha confiado me permitirá pagar los consumibles necesarios para realizar los experimentos imprescindibles para trasladar nuestros resultados a la clínica. De hecho, hemos identificado varios fármacos, utilizados en clínicas para aplicaciones tan variadas como hipertensión arterial, infecciones parasitarias o ciertos trastornos psiquiátricos, que pudieron aumentar la eficacia de los tratamientos estándar contra determinadas formas de cáncer de próstata. 'Infantil. Ahora debemos validar estos resultados para poder establecer ensayos clínicos. Es en esta etapa crucial cuando entra en juego el Soporte de por vida de Eva.

La asociación EPLV está a iniciativa de un proceso destinado a obtener del Estado una ley que garantice un fondo dedicado a la investigación de cánceres y enfermedades incurables del niño, así como una mejora de las ayudas a las familias. También es co-fundadora de la Federación Grandir sans Cancer, en el origen de un manifiesto que usted ha firmado conjuntamente. ¿Qué opinas de estas iniciativas?

Apoyo plenamente los esfuerzos del EPLV y de la Federación Grandir sans Cancer porque creo que son absolutamente esenciales. Es muy triste decirlo, pero el hecho es que uno de los principales impulsores de la investigación médica sigue siendo la perspectiva de beneficios económicos para la industria farmacéutica y las empresas de biotecnología. No mucha gente lo sabe, pero las empresas privadas financian la gran mayoría de los ensayos clínicos en todo el mundo. Cuando se trabaja con fármacos que ya no están patentados, para aplicaciones en oncología pediátrica (y por tanto un mercado económico potencial muy pequeño en comparación con cánceres de adultos como cánceres de mama, próstata o pulmón), se vuelve extremadamente complicado obtener financiación. Y la creación de ensayos clínicos se convierte en un desafío aún mayor. Por tanto, es función del Estado sustituir a las empresas privadas y garantizar una financiación selectiva para la investigación que pueda tener un impacto en la salud pública, pero que tiene pocas perspectivas de beneficios económicos inmediatos.


Noviembre de 2019
El apoyo brindado por la asociación Eva pour la vie ha permitido al equipo de Eddy Pasquier emprender 2 enfoques complementarios para identificar las dianas moleculares de dos clases de fármacos con propiedades anticancerígenas prometedoras: betabloqueantes y antihelmínticos de la clase de los benzimidazoles. El primer enfoque, llamado in silico, se basa en el uso de un algoritmo predictivo, mientras que el segundo se basa en el uso de la química del clic. Sus análisis de espectrometría de masas han permitido identificar varias dianas terapéuticas nuevas en gliomas y neuroblastomas. Los resultados abren perspectivas importantes no solo para la caracterización de los mecanismos de acción anticancerígenos de los fármacos en general, sino también para la comprensión de la biología de los tumores del sistema nervioso central y periférico.
Haga clic aquí para obtener el informe detallado .


Noviembre de 2020: un nuevo estudio en la lucha contra el glioblastoma

Se acaba de publicar una nueva publicación sobre el papel del mebendazol y el antihelmíntico MAPK14 (p38alpha) en la lucha contra el glioblastoma en la revista científica Molecular Oncology: https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878-0261.12810

El equipo de Eddy Pasquier decidió explorar el mecanismo de acción de este fármaco, que actualmente se reutiliza para el tratamiento de tumores cerebrales (3 ensayos clínicos en curso) mediante el uso de un algoritmo para predecir nuevas dianas moleculares para este fármaco.
El algoritmo funciona buscando primero compuestos con estructuras y características químicas similares (entre 607,659 moléculas), luego consultando a ChEMBL (o ChEMBLdb, una base de datos química organizada manualmente de moléculas bioactivas con propiedades similares a las de los fármacos) para enumerar todos los objetivos moleculares conocidos. Esto generó una lista de 21 dianas moleculares putativas para el mebendazol, cuatro de las cuales se había demostrado previamente que estaban moduladas por fármacos de la misma clase farmacológica. De estos objetivos, 12 se regularon significativamente en el glioblastoma en comparación con el tejido cerebral normal, incluidas 4 quinasas principales: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 y MAPK14 / p38alpha.
Como ya se había demostrado que la actividad quinasa de KDR estaba inhibida por el mebendazol, el equipo del Dr. Eddy Pasquier centró sus experimentos en las otras 3 quinasas (MAPK1, ABL1 y MAPK14).
Los análisis revelaron que el mebendazol podría inhibir las 3 quinasas, con una potencia particularmente alta contra MAPK14. Luego, el equipo utilizó un panel de pruebas biofísicas y bioquímicas para caracterizar la interacción del mebendazol con MAPK14. El ensayo de desplazamiento térmico (TSA), la calorimetría de titulación isotérmica (ITC) y la fluorimetría de barrido diferencial a nanoescala (nanoDSF) confirmaron que el mebendazol puede interactuar directamente con MAPK14.
El modelado molecular predijo cómo interactúa el mebendazol con el sitio catalítico de MAPK14 para inhibir su actividad quinasa y se utilizó el ensayo nanoBRET para la validación ortogonal en células vivas de glioblastoma. Finalmente, la interferencia de ARN se utilizó para detener la expresión de MAPK14 en células de glioblastoma y reveló que esta quinasa está involucrada en el crecimiento de esferoides tumorales y la respuesta al tratamiento con mebendazol.
Este estudio sugiere que la selección de MAPK14 con mebendazol u otros inhibidores farmacológicos representa una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la quimioterapia en el cáncer, incluida la eficacia de la temozolomida contra el glioblastoma. Este proyecto fue apoyado económicamente por la asociación Eva pour la vie y la Fundación A * MIDEX.

Investigación epidemiológica

Si el desarrollo de vías terapéuticas adaptadas al niño es fundamental (para intentar salvar a los niños que hoy, se quedan sin solución terapéutica y / o reducir los efectos secundarios), no nos olvidamos de una realidad igualmente fuerte: durante los últimos 50 años, el número de niños afectados por el cáncer nunca ha disminuido. Queda mucho por hacer en términos de prevención, tanto en términos de investigación como de regulación. Eva pour la vie participa activamente en la cofinanciación de estudios ambientales. El primero de ellos, HAPPI, tenía como objetivo que el laboratorio de KUDZU SCIENCE analizara las muestras de polvo tomadas en los hogares aledaños a las vides - acogiendo niños o mujeres embarazadas - así como en un aula de primaria.
Los resultados son alarmantes. El 100% de los lugares donde vive la gente, frecuentados por niños, mujeres embarazadas, etc.
contaminada por 11 a 21 plaguicidas diferentes. En cada uno de los hogares y en el aula se han detectado moléculas clasificadas como cancerígenas, reprotóxicas y / o disruptoras endocrinas. En más del 70% de las muestras encontramos plaguicidas prohibidos, algunos desde hace más de 10 años, como DIURON, en cantidades hasta 60 veces superiores al límite de cuantificación.

Las asociaciones esperan medidas efectivas de las comunidades y del Estado, como prohibir la difusión de productos no orgánicos cerca de los hogares, con el apoyo adecuado a los agricultores y viticultores, para que se mejore la seguridad de los niños, las mujeres embarazadas y los habitantes, al tiempo que se acelera la economía. desarrollo de este prestigioso sector.

Con parlamentarios y gobierno

Eva pour la vie interviene regularmente con el gobierno y los parlamentarios franceses. Nuestras solicitudes se refieren a la financiación de la investigación sobre el cáncer infantil, el apoyo a las familias, la prevención ... Eva pour la vie está detrás de varios proyectos de ley y enmiendas sobre estos temas. Pero queda mucho por hacer.

- Fondos de investigación
La creación de un fondo público de investigación dedicado al cáncer infantil, la leucemia y las enfermedades incurables, garantizado por ley. Un fondo ADICIONAL de 15 a 20 millones de euros / año, destinado a la investigación del cáncer infantil, así como un importe equivalente en otras enfermedades infantiles raras e incurables permitiría financiar proyectos cuyas necesidades son críticas. Primer paso: en 2018, el gobierno destinó 5 millones de euros anuales a esta investigación. Pero esta suma insuficiente solo permite financiar pocos proyectos.

- Ayuda para familias de niños enfermos
Queremos la aprobación de una ley que establezca el estatus de "padre protegido" para los padres a los que se les diagnostica una enfermedad grave a su hijo. Objetivos: brindar protecciones específicas en términos de empleo, vivienda (alquiler, crédito) y administración tributaria. También creemos que los importes de las ayudas otorgados a las familias de niños enfermos deberían ser mayores, y en función de la duración real de la enfermedad del niño. En 2021, obtuvimos la duplicación de la duración de la AJPP (asignación diaria de presencia de los padres), que pasó de 310 a 620 días. Una misión también demostró la necesidad de brindar asistencia a las familias de niños enfermos de manera más sencilla y rápida.

- Ayuda para familias de niños fallecidos
Solicitamos el establecimiento de una prestación automática por fallecimiento, para todo hijo menor fallecido, de un importe equivalente a la prestación por fallecimiento ya abonada por la CPAM para adultos, es decir, 3.415 euros, así como diversas medidas de protección para las familias . En 2020 se aprobó por unanimidad una ley destinada a apoyar mejor a estas familias, atendiendo varias de nuestras solicitudes: prestación por fallecimiento, manutención de la asistencia social, protección contra el despido, apoyo psicológico, etc.

- Condiciones de acogida para niños hospitalizados
Establecer auditorías independientes periódicas en los servicios de pediatría, en particular oncología pediátrica, con la colaboración de asociaciones y familiares de pacientes
(cuestionarios sistemáticos realmente utilizados). Estas auditorías permitirían tanto ayudar a los equipos de enfermería como mejorar las condiciones de acogida (médica, alimentaria, etc.) y trato de los niños.

- Donación de médula ósea, plaquetas, sangre...
El Ministerio de Investigación y Educación Superior podría participar en la mejora de la política de información e incentivo a la donación de sangre, plaquetas y médula ósea , al incluir estos conceptos en el aprendizaje escolar, de primaria a secundaria o incluso superior. Las horas de lecciones relacionadas con la salud podrían ser impartidas por profesores, asociaciones especializadas y profesionales de la salud. Por extensión, se pueden prever acciones similares dentro de las empresas francesas, con instalaciones adaptadas a los voluntarios.

Posibles necesidades y fuentes de financiación

Gastos adicionales estimados ( / año)

- Fondo público de investigación de enfermedades pediátricas: 15-20 millones de euros
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Fondo de investigación para enfermedades pediátricas raras e incurables: 15-20 millones de euros
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 Creación de un estado de padre protegido : 20 millones de euros
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AJPP revalorizada al nivel del salario mínimo: 8 - 14 millones de euros
TOTAL: de 58 a 74 millones de euros

 

Posibles fuentes de financiación ( / año)
La asociación no pretende pedirle al Estado que utilice una palanca presupuestaria en lugar de otra. Sin embargo, las siguientes cifras, dadas a modo de ejemplo, muestran que es posible proporcionar la financiación faltante sin poner en peligro la economía francesa ...

- Tabaco: 2 céntimos / paquete vendido = 54 millones de euros / año
- Impuesto del 0,05% sobre la facturación de los fabricantes de medicamentos = 27 millones de euros / año
- Impuesto sobre la facturación de los productores de productos fitosanitarios: 10 millones de euros / año

Petición en línea

El cáncer es la principal causa de muerte por enfermedad en los niños . Si bien uno podría pensar que estas son prioridades en términos de investigación y tratamiento, en Francia ocurre todo lo contrario.

Sobre ciertos cánceres pediátricos, la investigación no ha avanzado en más de 30 años, por falta de rentabilidad para las empresas farmacéuticas. Menos del 3% de los fondos contra el cáncer se asignan a los niños, que, por lo tanto, son olvidados en gran medida por la investigación.
Los hallazgos son más o menos los mismos para otros tipos de enfermedades infantiles incurables. Por último, los padres a menudo se encuentran con serias dificultades sociales, que pueden resolverse fácilmente.

Por eso pedimos el estudio de un proyecto de ley que trate los siguientes temas:

- Crear una financiación pública de investigación dedicada al cáncer y leucemia pediátrica , por importe de 20 millones de euros, garantizada por ley. También se asignaría una cantidad equivalente a otras enfermedades infantiles incurables. Se han identificado varios métodos de financiación posibles.

- Facilitar la individualización de los tratamientos , en particular en el caso de enfermedades en las que no existe una terapia curativa. Debe facilitarse la colaboración con colegas internacionales cuyo abordaje médico pueda dar resultados.

- Mejorar la calidad de la recepción y el tratamiento de los niños en los hospitales . El establecimiento de auditorías independientes periódicas en los servicios de pediatría, con la colaboración de las asociaciones y sobre todo de los familiares de los pacientes, permitiría prestar asistencia al personal y a los pacientes, y prevenir posibles abusos.

- Reformar la asignación diaria por presencia de los padres de los hijos gravemente enfermos , para aumentarla al nivel del salario mínimo o al 80% del salario. Además, pedimos la ampliación de la prestación por fallecimiento para los menores de 18 años (esta medida ya existe para los beneficiarios de asalariados fallecidos, desempleados etc ..., hasta los 3.400 € pagados por la CPAM)

Firma la petición

Las firmas de esta petición serán enviadas a la atención del Presidente de la República, a los ministros, diputados, senadores y políticos de este país que incidan en la legislación en este campo.

Testimonios

Recibimos muchos testimonios y agradecimientos de los padres. Aquí hay algunos. Elegimos no mencionar, por respeto a la privacidad de las familias, sus nombres y direcciones.

Familia de Yanelle, 5 años
Cuando se anunció el diagnóstico de nuestra hija y no pude aceptar que una enfermedad tan terrible pudiera afectar a una niña de 5 años, busqué en Internet, esperando encontrar consuelo, y encontré el sitio de Eva pour la vie. Su historia me conmovió tanto ... Sentí exactamente el mismo dolor. Entonces decidí escribirles. Stéphane, a quien agradezco especialmente, me respondió rápidamente y me dirigió a los mejores especialistas para tener otra opinión. Al mismo tiempo, Eva pour la vie me brindó asistencia financiera para apoyar el tratamiento de Y. (Rapamune, 2 mg). En total encierro, la asociación nos permitió beneficiarnos de un alojamiento gratuito cerca del hospital donde cuidaban a nuestra hija, porque las casas de los padres estaban cerradas. Lo que hizo Eva pour la vie es simplemente enorme porque gracias a ellos, otros niños y pacientes con otras patologías pudieron ser acomodados durante este difícil período de covid19 y así continuar su cuidado. Un gran agradecimiento a esta asociación de grandes valores que hace mucho para ayudar a la investigación del cáncer pediátrico y que también ayuda a suavizar, ayudar y apoyar a todas las familias en peligro.

Familia de Mathys, 8 años
Tras el anuncio de la enfermedad de nuestro pequeño guerrero (neuroblastoma) tuvimos que dejar de trabajar para asegurarnos las hospitalizaciones y todo lo que conlleva. Como resultado, con el tiempo surgieron problemas financieros y ya no pudimos hacer frente a las facturas (Edf, impuestos, etc.). Fue entonces cuando apelamos a la asociación Eva pour la Vie, mientras nuestro banco no nos apoyaba en este calvario. Gracias a la asociación pudimos pagar nuestras facturas, actualizar nuestra cuenta y negociar junto con el banco, que luego acordó reembolsarnos parte de los honorarios que nos cobraba cada mes. Gracias a Eva pour la vie nuestra vida ha cambiado mucho. Podemos dedicarnos a nuestro guerrero y los problemas financieros han quedado atrás.

Familia de Laura, 14 años
Laura enfermó hace tres años y medio y recayó de leucemia en marzo de 2020. Fue tratada en varios hospitales y recibió un trasplante. Ella todavía está hospitalizada. La asociación nos ha ayudado mucho. Afortunadamente existe, es fundamental. Recibimos consejos sabios y relevantes, una importante ayuda financiera, contactos con otras organizaciones […]. La asociación también nos brinda apoyo moral, y sabemos que podemos contar con ella en caso de problemas o preguntas diversas. La asociación nos encontró alojamiento cerca del hospital, tras los problemas encontrados con la casa de los padres (una organización que normalmente tiene que albergar a los padres de los niños enfermos).

 

Avances sociales

Desde la creación de Eva pour la vie en febrero de 2012, gracias a sus donaciones, hemos apoyado económicamente a cientos de familias de niños enfermos. Al mismo tiempo, esto nos permitió identificar las diversas dificultades encontradas por estas familias, y transmitir estos problemas a las instituciones, con el fin de resolver la emergencia PERO TAMBIÉN la línea de fondo. Nuestro apoyo a las familias ha resultado en:
  • Asistencia logística y financiera para ayudar a las familias a beneficiarse de una vivienda cerca del hospital donde está hospitalizado su hijo. Esta ayuda se acentuó durante el encierro vinculado a COVID19, debido a que la mayoría de las casas de los padres estaban cerradas. Conseguimos la colaboración de la plataforma AirnB , donde nuestros contactos estuvieron muy implicados en la búsqueda de alojamiento gratuito para las familias afectadas.

  • Asistencia financiera para tratamientos y equipos médicos no cubiertos por la seguridad social, lo que representa un presupuesto importante para las familias. Este tema fue objeto de una intervención del cofundador de Eva pour la vie, Stéphane Vedrenne, así como de la Dra. Elise Quillent durante la conferencia “Cánceres pediátricos” que se celebró el 12 de febrero de 2020 en la Asamblea Nacional, en la presencia de muchos funcionarios electos.

  • Ayuda ante enfermedades, duelo y funerales: Perder un hijo es la peor tragedia que se puede vivir. Los problemas financieros no deben sumarse al dolor. En los últimos años hemos financiado los gastos funerarios de decenas de familias, considerando que no era del todo normal que esto fuera responsabilidad de las asociaciones. Por eso defendimos en el Ministerio de Salud el proyecto de ley del diputado Guy Bricout, y recordamos, con la federación Creciendo sin Cáncer, las necesidades socio-presupuestarias y legales tras la muerte de un niño.

    Así, los diputados votaron por unanimidad un proyecto de ley integral el 16 de mayo de 2020 . Ella comprende :
    - Licencia por duelo extendida de 5 a 15 días parciales
    - El mantenimiento de la asistencia social (CAF etc ...) en relación con el niño durante 3 meses. Hasta ahora, la ayuda se acababa justo después de la muerte de un niño. También se registró una mejora para los beneficiarios del RSA.
    - La creación de un beneficio público por fallecimiento, que cubrirá los gastos funerarios, abonado automáticamente a todas las familias de los hijos fallecidos por CAF, de acuerdo con las propuestas de Eva pour la vie y el trabajo realizado con el diputado Sereine Mauborgne, François Ruffin ...
    - Protección de las familias en duelo contra el despido por un período de 13 semanas.
    - Reembolso de apoyo psicológico (psicólogos de la ciudad, etc.)

Dra. Olivia FROMIGUE (Institut Gustave Roussy)

La resistencia al tratamiento es un problema clínico importante, en particular en el caso de los osteosarcomas, tumores óseos que afectan a niños o adolescentes. De hecho, la quimioterapia, asociada a la cirugía, es el pilar central del tratamiento actual. Sin embargo, muchos osteosarcomas son o se vuelven resistentes a estos fármacos antiproliferativos. Entonces son frecuentes las recurrencias y / o la aparición de metástasis. ¡2 de cada 5 pacientes no se pueden curar! El osteosarcoma es, por tanto, un cáncer pediátrico de mal pronóstico para el que es absolutamente necesario identificar los medios para frustrar la resistencia a los tratamientos con el fin de mejorar las posibilidades de recuperación de los pacientes.

El equipo de la Dra. Olivia Fromigue ha identificado la proteína MT2A, cuya presencia es esencial para que las células de osteosarcoma sobrevivan frente a la quimioterapia. El análisis de las muestras de tumores tomadas antes del inicio de la quimioterapia reveló que si los tumores expresan poco MT2A, los pacientes responderán bien al tratamiento, mientras que si el nivel de MT2A ya es alto, los pacientes responderán mal con una tasa de supervivencia reducida. Por lo tanto, su trabajo sugiere que MT2A sería un marcador predictivo de resistencia a la quimioterapia que se puede utilizar desde el diagnóstico.

La siguiente pregunta fue considerar el uso de MT2A como diana terapéutica. Acaban de proporcionar una prueba de concepto de que el bloqueo de la expresión de MT2A mejora significativamente el efecto de la quimioterapia in vitro y en animales. Antes de considerar un desarrollo clínico de este descubrimiento, es necesario caracterizar completamente las funciones de MT2A en todo el tumor y no solo en la célula tumoral. Su proyecto actual, financiado por Eva pour la vie (mediante una subvención de 21.000 euros, pagada a principios de 2020), tiene como objetivo estudiar el papel de MT2A en la comunicación entre las células tumorales y las células de defensa del organismo. De hecho, el equipo sospecha que ella participa en la tolerancia a los tumores por parte del sistema inmunológico ...


Entrevista a la Dra. Olivia Fromigue

¿Por qué decidió hacer una investigación sobre el cáncer infantil?
La investigación sobre los cánceres de la niñez y la adolescencia es esencial, junto con los adultos, porque la biología es muy diferente. Y ciertamente más para el crecimiento de tejido óseo. Ya lo había notado y estudiado durante mi tesis: el funcionamiento y la actividad de una célula ósea formativa son diferentes en el feto, el niño, el adulto y el anciano. La respuesta de las células tumorales a los tratamientos definidos para adultos también es diferente. Es fundamental comprender mejor, caracterizar en detalle los tumores del niño para proponer soluciones terapéuticas perfectamente adaptadas. Nuestro trabajo tiene como objetivo comprender cómo las células tumorales se enfrentan a los medicamentos contra el cáncer, principalmente la quimioterapia, y por qué algunos tumores no son sensibles a ellos y resisten el tratamiento.

 

¿Por qué le interesa el osteosarcoma?
Durante mi tesis, estudié el mecanismo de formación ósea en adultos y niños. Luego hice un posdoctorado en el centro de tumores de la Université Libre de Bruxelles, en un equipo que trabajaba en cáncer de mama metastásico y que quería poner en marcha un proyecto de investigación sobre las interacciones entre las células tumorales mamarias y las células óseas. Entonces yo era su referente para el tejido óseo normal y aprendí mucho sobre las desregulaciones y disfunciones que existen en las células tumorales. Luego, hice un segundo posdoctorado en Niza sobre el tema de la comunicación entre las células tumorales y las células normales (en el modelo de cáncer de pulmón) mientras me entrenaba en una técnica entonces en pleno apogeo: chips de ADN. Está claro que las diferentes células se comunican mucho. Las células normales reciben señales de las células tumorales y, lamentablemente, muy a menudo adaptan su comportamiento para "servir" y "beneficiarse" del desarrollo del tumor. De vuelta en la región de París, centré mis proyectos en el cáncer de hueso, especialmente porque en ese momento se llevó a cabo poca investigación sobre este cáncer raro. Luego tuve la oportunidad de unirme al Instituto Gustave Roussy e interactuar con otros investigadores y especialmente con los médicos que conocen los tumores óseos y, por lo tanto, estar lo más cerca posible de la realidad clínica.

¿Podría este proyecto conducir a avances transversales, es decir, más allá del osteosarcoma, para los niños?
Sí, nuestro trabajo se realiza en el modelo de osteosarcoma, pero la proteína MT2A puede ser producida por cualquier célula normal del cuerpo que tenga que afrontar agresiones químicas o tóxicas. Lo mismo puede ocurrir con las células tumorales. Además, la relación entre el nivel de expresión de MT2A por el tumor y el pronóstico se ha descrito en la literatura en casos de cáncer de mama, estómago, próstata, etc. papel de MT2A en el cáncer pediátrico.

 

¿Por qué es importante para ti la financiación de Eva for Life y las asociaciones?
Si bien el financiamiento de los principales programas nacionales (o incluso internacionales) es muy rígido, el apoyo ad hoc de las asociaciones es decisivo para iniciar proyectos de investigación, proporcionando los resultados preliminares que son esenciales para convencer a los principales financiadores. Esto también permite reorientar rápidamente el trabajo hacia líneas de investigación prometedoras.


Dr. Max PIFFOUX (Centro Léon Bérard, Lyon)

El doctor Max PIFFOUX - bajo la responsabilidad del equipo "Apoptosis y cáncer" coordinado por Aurélie DUTOUR en el CLB - es el director científico del siguiente proyecto de investigación: "Inducción autofágica como potenciador de la respuesta a inmunoterapias: ensayo de una nueva clase terapéutica , miméticos de restricción calórica, en el modelo de osteosarcoma pediátrico ". Eva pour la vie & Aidons Marina han decidido cofinanciar el lanzamiento de este proyecto, aportando una subvención de 40.000 euros.
Dr. Max Piffoux, usted es estudiante de medicina e investigador postdoctoral en INSERM en INSERM en Lyon. Ha decidido centrar su investigación en los osteosarcomas en niños. ¿Puede contarnos más sobre este proyecto y sus motivaciones para trabajar en el cáncer infantil? ¿Fue difícil convencer a tu equipo?
En primer lugar, quiero aclarar que no soy el único que lidera este proyecto, ¡es una historia de equipo! El origen del proyecto es sobre todo una historia de encuentros, de entusiasmo compartido, como muchas historias de investigación. Hemos desarrollado este proyecto para confirmar el interés de un nuevo tipo de moléculas para potenciar el efecto de las inmunoterapias. Tienen la ventaja de no tener efectos secundarios a priori, de ser fáciles de administrar por vía oral. Aún no han sido desarrollados por los fabricantes de medicamentos, pero si este fuera el caso, podrían terminar rápidamente en ensayos clínicos. Al inicio de este proyecto, buscábamos un modelo de cáncer resistente a la inmunoterapia para confirmar los resultados obtenidos en otros sarcomas. Entre los cánceres resistentes a la inmunoterapia, los osteosarcomas son particularmente resistentes y afectan a una población predominantemente pediátrica. También me enteré del tema por mi socio, residente en cirugía ortopédica pediátrica y copatrocinador del proyecto. También estamos trabajando con un equipo parisino especializado en este tipo de moléculas. Esto me hizo comprender que esta patología era particularmente relevante desde el punto de vista científico pero también médico: resistencia a las inmunoterapias, pocas vías terapéuticas, ningún cambio en la atención desde hace 30 años ... lamentablemente es un área donde aún hay trabajo por hacer. hecho, un verdadero desafío. Espero que podamos agregar una piedra al edificio.


¿Cuál es la situación terapéutica actual y cuáles son sus esperanzas?

En el osteosarcoma, el tratamiento se basa actualmente en cirugía y quimioterapia. Es un protocolo muy engorroso, pero funciona relativamente bien para algunos pacientes. Si, lamentablemente, los pacientes no responden o recaen, las opciones de tratamiento son muy limitadas. Creo que la innovación terapéutica en el campo vendrá de la adición de moléculas sin efectos secundarios al tratamiento actual, o de nuevos enfoques de segunda línea que, si demuestran ser efectivos, tal vez podrían reemplazar la primera línea. Vemos que en el segundo caso el camino es largo. En cambio, optamos por centrarnos en la primera opción: desarrollar tratamientos no tóxicos en combinación con el tratamiento actual. Sabemos que nuestros "fármacos candidatos" han demostrado su eficacia en otro tipo de sarcoma resistente a las inmunoterapias, haciéndolo sensible a las inmunoterapias cuando se combina con quimioterapias, en particular las utilizadas para los osteosarcomas. Nuestro objetivo, si los resultados son prometedores en animales, es establecer una prueba para probar estas moléculas directamente en primera línea. Sin embargo, sabemos que se necesita mucho tiempo para que un nuevo tratamiento llegue a un ensayo clínico, más aún para estas patologías con pocos pacientes.


¿Planeas desarrollar este proyecto con otros investigadores y extenderlo a otros tipos de cánceres pediátricos?
Claro ! De manera más general, nos enfocamos en los cánceres resistentes a la inmunoterapia, incluidos algunos pediátricos como el sarcoma de Ewing o el neuroblastoma. El proyecto ya está formado por un equipo de investigadores, pero se pretende que la puerta quede abierta.


¿Encontró dificultades financieras o administrativas para lanzar este proyecto? ¿Qué te permite hacer el apoyo económico de Eva for Life y Aidons Marina?
Debo admitir que desde que llegué a Lyon hace año y medio, he sido recibido con los brazos abiertos por los equipos del Centre Léon Bérard. Desde el punto de vista económico, todo salió bien porque el apoyo de Eva for life y Aidons Marina fue muy rápido de obtener. Creo que subestimamos el papel de este tipo de financiación preliminar para los investigadores jóvenes, que dedican su tiempo a buscar dinero a expensas del tiempo dedicado a la investigación ... Esto nos permitirá, si los resultados son concluyentes, encontrar financiación para asumir este proyecto más.


Además de recaudar donaciones, Eva pour la vie ha puesto en marcha una iniciativa fundamental destinada a incentivar al Estado a crear un fondo dedicado a la investigación del cáncer infantil, así como a mejorar las ayudas a las familias de niños enfermos. Una primera victoria, sin duda insuficiente pero sin precedentes, se obtuvo a finales de 2018: la votación de un fondo de 5 millones de euros / año para esta investigación. Qué piensas ?
Creo que la investigación en general necesita apoyo. La proporción del PIB francés dedicada a la investigación, tanto pública como privada, es baja en comparación con otros países comparables. Visto desde el interior del sistema público, a los investigadores se les paga para que dediquen entre el 25 y el 50% de su tiempo a buscar dinero para trabajar. ¡La creación de este fondo es un gran paso adelante!


¿Qué le gustaría decirles a las familias cuyos hijos están luchando contra el cáncer?
¡Esta es una pregunta más que difícil! Deséales valor, por supuesto, pero también agradéceles su ayuda. Lamentablemente, la investigación es relativamente lenta, ponemos todo nuestro corazón en ella. El apoyo financiero rápido como el que usted brinda permite que surjan rápidamente nuevas vías de investigación.

Prof. Sébastien PAPOT (Universidad de Poitiers)

A finales de 2018, la región de Nouvelle Aquitaine acordó cofinanciar con Eva for life el proyecto de investigación "Estudios biológicos y preclínicos de nuevos agentes anticancerosos, incluidos algunos dirigidos a EZH2 / PRC2, en el tratamiento del hepatoblastoma altamente proliferante", liderado por Prof. Papot y Dr. Grosset. La asociación Eva pour la Vie cubrió hasta el 50% del coste de la compra de material de laboratorio (por valor de 9.000 €) necesario para el buen funcionamiento de esta obra.
Hoy en día, la quimioterapia convencional no puede curar la mayoría de los cánceres comunes. La mayoría de los fármacos usados clínicamente tienen poca selectividad hacia las células tumorales y también atacan el tejido sano. Esta destrucción no selectiva provoca efectos secundarios graves y, a menudo, conduce a la interrupción prematura del tratamiento.

Estudios recientes han puesto de relieve algunas especificidades malignas que permiten diferenciar los tumores de los tejidos sanos. El descubrimiento de estos posibles objetivos ha llevado al desarrollo de varios sistemas de objetivos terapéuticos. El objetivo de estas nuevas estrategias (quimioterapias vectorizadas) es llevar un fármaco a su sitio de acción utilizando un vector no tóxico, para luego regenerar su actividad anticancerígena exclusivamente a nivel del tumor. Este enfoque tiene varias ventajas sobre la quimioterapia convencional. De hecho, la localización selectiva de la molécula citotóxica en la zona a tratar limita los efectos secundarios observados durante su administración sistémica. Además, la baja toxicidad del vector permite incrementar la cantidad de agente activo administrado en el organismo y por tanto su concentración a nivel del tumor para conducir a un tratamiento más eficaz.

En este contexto, el equipo del profesor Sébastien Papot, con sede en el Instituto Poitiers de Química de Medios y Materiales, ha desarrollado nuevas moléculas capaces de destruir selectivamente muchos tumores humanos (mama, colon, pulmón, páncreas, cabeza y cuello) implantados en ratones sin causando efectos secundarios en animales. Se han obtenido resultados sin precedentes en particular para el tratamiento de los tumores de páncreas, una patología para la que actualmente existe muy poca solución terapéutica.

Gracias a una colaboración con el equipo del doctor Christophe Grosset (INSERM U1035, Bordeaux) y al apoyo de la asociación Eva pour la Vie, este nuevo concepto terapéutico se está evaluando ahora para el tratamiento de los tumores infantiles.

Actualización de noviembre de 2019 : haga clic aquí para leer el resumen y las imágenes

Dr. Patrick AUGUSTE (INSERM Burdeos)

Desde hace más de 20 años, esta docente-investigadora trabaja en el tema del cáncer. Y han pasado casi 10 años desde que sufrió cáncer de riñón o carcinoma de células renales. Al unirse al equipo del Dr. Christophe Grosset (Inserm, equipo MiRCaDe), quiso aprovechar su experiencia y dar un nuevo paso adelante trabajando en el cáncer infantil. Es el impulsor de un ambicioso proyecto, en el que participan varios cirujanos, médicos e investigadores internacionales, sobre el estudio del nefroblastoma (o tumor de Wilms) en niños, cofinanciado por la asociación Eva pour la vie y Aidons Marina ...

Dr. Patrick Auguste, está a cargo del estudio del tumor de Wilms en el equipo MiRCaDe dirigido por el Dr. Christophe Grosset. ¿Puedes contarnos más sobre el proyecto y las motivaciones que te llevaron a trabajar en el cáncer infantil?

Llevo más de 20 años trabajando en cáncer, más concretamente en adultos. Y han pasado casi 10 años desde que tuve cáncer de riñón o carcinoma de células renales. Al unirme al equipo del Dr. Christophe Grosset (unidad Inserm 1035, equipo MiRCaDe), quería escalar un nuevo nivel en mi carrera y trabajar en el cáncer infantil sin alejarme de lo que sabía, es decir, el carcinoma renal. Sigo convencido de que los tratamientos para el cáncer en los niños deben ser completamente diferentes a los de los adultos. Para eso debemos encontrar nuevas dianas para estos tratamientos, y por lo tanto debemos entender cómo se desarrollan los cánceres infantiles y en particular, en mi caso, cómo se desarrolla el nefroblastoma o el tumor de Wilms.

El tumor de Wilms es el principal tumor renal en los niños. Se desarrolla a partir del riñón en desarrollo y afecta a 1 de cada 100.000 niños, lo que representa 100 casos por año en Francia. Generalmente se cuida bien pero en algo menos del 10% de los casos provoca la muerte del paciente principalmente por metástasis. El 10% de los pacientes no parece mucho, pero sigue siendo demasiado para los niños pequeños. Además, la quimioterapia y, posiblemente, la radioterapia son pesadas para un niño pequeño y pueden resultar incapacitantes después.

El objetivo del proyecto es caracterizar otras dianas terapéuticas en los tumores de Wilms de alto riesgo, es decir, tumores que pueden provocar la muerte del niño. Para ello identificaremos las proteínas que están específicamente presentes en los tumores de alto riesgo y que están ausentes en los tumores de menor riesgo. Estas proteínas, presentes solo en tumores de alto riesgo, podrían posteriormente ser estudiadas y dirigidas en nuevas terapias.

¿Encontró alguna dificultad técnica al lanzar este proyecto?

Las principales dificultades residen en el estudio de futuras proteínas diana. Para ello, es absolutamente necesario empezar a estudiarlos en el laboratorio en células tumorales de Wilms. Sin embargo, solo hay una línea celular comercialmente accesible. Sin duda, esto refleja una gran dificultad para obtener células en cultivo de tumores. Por tanto, se propone obtener nuevas líneas celulares a partir de tumores. Para ello se utilizará una técnica utilizada recientemente con éxito para la obtención de una nueva línea tumoral de Wilms. Por lo tanto, nuestro proyecto también se utilizará para obtener modelos celulares que luego serán accesibles a la comunidad científica.

La caracterización de las proteínas expresadas específicamente en los tumores de Wilms de alto riesgo se llevará a cabo mediante una nueva tecnología desarrollada en la Universidad de Burdeos por la Dra. Anne-Aurélie Raymond y Fréderic Saltel. Los tumores de Wilms, como muchos cánceres pediátricos, son tumores raros y, muy a menudo, los laboratorios solo tienen bloques de tumores que se han fijado firmemente para que el patólogo haga un diagnóstico. El problema de la unión es que modifica las proteínas y que posteriormente es imposible caracterizarlas. En esta nueva técnica, los cambios en las proteínas debidos a la unión se invierten y posteriormente es fácil identificar las proteínas mediante un método llamado espectrometría de masas. Una vez identificadas estas proteínas, con la ayuda de células cultivadas, podemos estudiar el papel de estas proteínas en los tumores de Wilms de alto riesgo. El objetivo, por supuesto, es poder inhibir la actividad de estas proteínas para poder matar las células y, por tanto, destruir el tumor.

¿Puede presentarnos al equipo que trabajará con usted en el proyecto?

Formo parte de una unidad Inserm en Burdeos (U1035), dirigida por el Dr. Alain Taïeb, que trabaja sobre el cáncer principalmente en adultos. Esta unidad se divide en varios equipos, incluido el equipo MiRCaDe al que pertenezco. Este equipo, dirigido por el Dr. Christophe Grosset, trabaja principalmente en cánceres pediátricos y más particularmente en hepatoblastoma, glioma infiltrante del tronco encefálico y, ahora, tumor de Wilms. El proyecto del tumor de Wilms es internacional y reunirá a personas con especialidades diferentes y complementarias. Reunirá, además de a mí, a un estudiante de doctorado de la Universidad de Burdeos y al equipo que desarrolló la técnica de identificación de proteínas. También se realizará en colaboración con un equipo de médicos en Sevilla (España), más concretamente por los doctores de Álava y Ramírez-Villar. El Dr. de Alava es el patólogo que monitoriza todos los diagnósticos de cáncer de riñón en España y el Dr. Ramirez-Villar es miembro del Comité Europeo de Cáncer de Riñón Infantil (SIOP RTSG), un comité que define el tratamiento de todos los cánceres de riñón pediátricos. Son ellos quienes aportarán los bloques tumorales, las células a cultivar y quienes participarán en la caracterización del papel de las proteínas caracterizadas en los tumores de alto riesgo.

¿Encontró dificultades financieras o administrativas para lanzar este proyecto? ¿Qué le permitirá hacer el apoyo financiero de por vida de Eva?

En todos los proyectos, incluido este, lo más difícil es encontrar el dinero para empezar. Los riesgos son mayores al iniciar un proyecto en comparación con un proyecto ya establecido. Pero también son los riesgos los que conducen a nuevos descubrimientos. La financiación aportada por Eva for Life nos permitirá financiar la caracterización de proteínas en tumores de alto riesgo. Por tanto, es muy importante y nos permitirá caracterizar proteínas que pueden servir como dianas terapéuticas para tratar los tumores de Wilms de alto riesgo.

Dra. Fabienne MEGGETTO (INSERM Toulouse)

La Dra. Fabienne Meggetto es directora de investigación del INSERM Toulouse, dentro de un equipo de excelencia cuyo trabajo de investigación se centra en los linfomas en niños. La asociación Eva pour la vie ha decidido aportar una ayuda de 50.000 euros para el inicio de un proyecto ambicioso y transversal, que podría permitir encontrar nuevas vías terapéuticas para linfomas con mal pronóstico, pero también, otros tumores sólidos como neuroblastoma. ...

Dra. Fabienne Meggetto, es directora de investigación del INSERM Toulouse. Ha decidido centrar su investigación en los linfomas en niños. ¿Puede contarnos más sobre este proyecto y sus motivaciones para trabajar en el cáncer infantil?

El linfoma es un cáncer que afecta a las células del sistema inmunológico, es decir, a los linfocitos. Los linfocitos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir las infecciones. Se producen en la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos y luego viajan a través de los vasos sanguíneos y linfáticos. Su misión es identificar y combatir infecciones y células anormales. Hay dos tipos principales de linfocitos: linfocitos B y linfocitos T. El linfoma ocurre cuando los linfocitos B o T anormales / mutados han crecido fuera de control. Los linfocitos anormales se multiplican de manera anormal y, a medida que se acumulan, eventualmente forman tumores, especialmente en los ganglios linfáticos. Pero a medida que los linfocitos circulan por todo el cuerpo, también pueden afectar a muchos otros órganos. El linfoma se divide en dos categorías amplias: linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. En los niños menores de 15 años, el tipo más común de linfoma es el "no Hodgkin". Estos son la tercera causa de cáncer en niños después de leucemia y tumores cerebrales.

Los linfomas anaplásicos de células grandes son linfomas no Hodgkin agresivos que afectan a los linfocitos T. Los linfomas anaplásicos de células grandes, aunque raros, representan el 15% de los linfomas no Hodgkin en niños y adultos jóvenes, lo que los convierte en los linfomas en los pacientes pediátricos más frecuentes. En los niños, el 90% de los linfomas anaplásicos de células grandes se asocian con una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína anormal, NPM-ALK. Aunque los linfomas anaplásicos de células grandes NPM-ALK (+) son relativamente sensibles a la quimioterapia, alrededor del 30% de los pacientes jóvenes recaen temprano y estas recaídas tienen un pronóstico precario. La búsqueda de biomarcadores de recaídas tempranas es, por tanto, fundamental para este cáncer pediátrico.

Los microARN son parte de la familia de moléculas llamadas ARN no codificantes. Forman una de las principales vías para regular la expresión génica. Nuestro grupo es uno de los primeros en haber demostrado en linfomas anaplásicos de células grandes NPM-ALK (+), microARN como biomarcadores tisulares de resistencia al tratamiento. Los microARN se encuentran en las células tumorales y pueden secretarse en los fluidos corporales circulantes, como la sangre. Sin embargo, se ha informado que solo el 10% de los microARN humanos conocidos pueden detectarse en plasma y alrededor del 30% de estos son formas poco representadas. Nuestro proyecto está interesado en otros ARN no codificantes, los ARN circulares, que son moléculas abundantes, estables, muy resistentes y que han sido validados como biomarcadores séricos en tumores sólidos. Por lo tanto, nuestro principal objetivo es identificar los ARNcirc séricos asociados con la falla / resistencia al tratamiento de los linfomas anaplásicos de células grandes NPM-ALK (+) en niños.

 

¿Cuál es la situación terapéutica actual y cuáles son sus esperanzas?

El tratamiento estándar para el linfoma anaplásico de células grandes pediátrico es una quimioterapia combinada diferente a la que se usa para tratar el linfoma anaplásico de células grandes en adultos. Aunque los linfomas anaplásicos de células grandes NPM-ALK (+) son relativamente sensibles a la quimioterapia con altas tasas de respuesta, la supervivencia libre de eventos todavía se encuentra entre el 65 y el 75% en los niños. Por lo tanto, alrededor del 30% de los pacientes jóvenes recae temprano y estas recaídas son siempre de mal pronóstico. Ya se han probado diferentes terapias dirigidas, es decir, terapias dirigidas específicamente contra las células tumorales para el manejo de formas quimioresistentes de linfoma anaplásico de células grandes NPM-ALK (+) en niños, como la terapia con anticuerpos, inhibidores anti-ALK, el líder siendo crizotinib, y más recientemente inmunoterapia. Estos medicamentos se desarrollan para bloquear el crecimiento o la diseminación de las células tumorales actuando sobre alteraciones particulares que provocan el desarrollo o la diseminación de las células tumorales. Esta acción denominada "dirigida" permite actuar de forma más específica sobre las células tumorales y así limitar el daño que sufren las células normales. Sin embargo, debido a las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con ciertos anticuerpos, los casos de recaídas repentinas tras la interrupción del crizotinib y la ausencia de remisión clínica continua después de la interrupción del crizotinib en otros casos, los médicos se encuentran en un punto muerto terapéutico si no es posible un trasplante de médula ósea. Por tanto, la búsqueda de biomarcadores de recaídas tempranas es fundamental.

 

¿Planea desarrollar este proyecto con otros investigadores, incluso a nivel internacional, y extenderlo a otros tipos de cánceres pediátricos?

El Prof. Laurence Lamant, patólogo remitente de linfomas anaplásicos de células grandes (departamento de patología, Hospital Universitario de Toulouse, IUCT-Oncopole) y miembro de mi grupo, ha participado históricamente en la caracterización morfológica, genética y molecular de los linfomas anaplásicos de células grandes. Es miembro de un grupo de trabajo interdisciplinario dentro del comité de linfoma de la Sociedad Francesa para el Cáncer en Niños y Adolescentes (SFCE). Al mismo tiempo, llevamos mucho tiempo colaborando con grupos cooperativos europeos e internacionales activos en el linfoma infantil. También fomenta las interacciones con el Grupo Cooperativo de Linfomas de Adultos (Adult LYSA). Muy pronto, un neurooncopediatra pediátrico alemán se unirá a mi grupo durante dos años. Estará 100% involucrado en el proyecto y a través de su formación planeamos extender nuestro proyecto a otros cánceres pediátricos, en particular al neuroblastoma . De hecho, se ha descrito una mutación del gen ALK en aproximadamente el 12% de los casos de neuroblastoma en niños, que es la neoplasia sólida extracerebral más frecuente en niños pequeños.

 

¿Encontró dificultades financieras o administrativas para lanzar este proyecto? ¿Qué le permitirá hacer el apoyo financiero de Eva pour la vie ?

El apoyo económico que recibo de la asociación Eva pour la vie es fundamental para el inicio del nuevo proyecto de investigación que quiero desarrollar. Sin este apoyo, luego de varias negativas, el proyecto no habría podido ver la luz por falta de financiamiento. El dinero que se me ha confiado me permitirá realizar experimentos imprescindibles para el inicio del proyecto y por tanto generar los primeros datos. Este paso es fundamental para proyectar el proyecto hacia un estudio traslacional con la clínica.

 

Eva pour la vie lanzó una iniciativa de recaudación de fondos, ahora seguida por numerosas asociaciones, con el objetivo de alentar al Estado a crear un fondo dedicado a la investigación sobre el cáncer infantil, así como a mejorar el apoyo a las familias de niños enfermos. Con una primera victoria, sin duda insuficiente pero sin precedentes: la votación, a finales de 2018, de un nuevo fondo de 5 millones de euros / año para esta investigación. Qué piensas ?

"No" apoyo la motivación de la asociación Eva Pour La Vie y la Federación Creciendo sin Cáncer porque la ausencia de licitaciones nacionales específicas para cánceres pediátricos es una aberración. De hecho, incluso si ciertos cánceres se observan al mismo tiempo en niños y adultos, presentan sus propias especificidades. Por tanto, es fundamental poder estudiarlos / compararlos para caracterizarlos mejor en su biología y sus respuestas a los tratamientos. Esto con el fin de permitir un mejor diagnóstico, pronóstico y ampliar las opciones terapéuticas. Pero uno de los motores de la investigación médica sigue siendo los beneficios económicos para la industria privada, que a menudo también participa en la financiación de ensayos clínicos. Como los cánceres infantiles son enfermedades raras y, por tanto, un mercado económico débil, resulta algo interesante en comparación con los cánceres de adultos (cáncer de pulmón, mama, etc.). El estado debe compensar esto asegurando la financiación de trabajos de investigación sin necesariamente beneficios económicos inmediatos sino avances en la salud pública, como la mejora del pronóstico, el diagnóstico de la atención de los pacientes y sus familias.


Publicación científica (noviembre de 2020)
Las células T transformadas en el laboratorio ayudan a comprender mejor el origen del linfoma infantil.
https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/des-lymphocytes-t-transformes-en-laboratoire-aident-mieux-comprendre-l origin-dun-lymphome