Dr Annie SCHMIDT (INSERM Niza)

El proyecto de investigación preclínica del equipo de la Dra. Alliana Schmid se centra en el tratamiento de las metástasis pulmonares del osteosarcoma mediante combinaciones de inmunoterapia.

El objetivo de este proyecto, único en Francia, es evaluar, en un modelo preclínico de metástasis pulmonares de osteosarcoma, un cáncer de mal pronóstico que afecta especialmente a adolescentes, los efectos de un tratamiento que combina dos estrategias de inmunoterapia complementarias. La asociación Eva pour la vie está aportando una financiación de 50.000 euros durante 3 años, lo que representa el coste total de este proyecto.
El osteosarcoma (OS) es el tumor óseo maligno más común en niños y adolescentes con 150 casos nuevos por año. Gracias al progreso de la quimioterapia unido a la optimización de las técnicas quirúrgicas, la tasa de curación alcanza del 60 al 70% para los pacientes con osteosarcoma no metastásico.

Desafortunadamente, estos tumores tienen una propensión muy fuerte a hacer metástasis, especialmente en los pulmones. Al diagnosticar el tumor en el hueso, las metástasis pulmonares ya están presentes en más del 20% de los pacientes. Las metástasis indican la gravedad de la enfermedad. De hecho, los pacientes con cáncer de hueso metastásico o recurrente responden mal a los tratamientos actuales y la tasa de curación en estos pacientes se ha mantenido muy baja y sin cambios durante 30 años. Por tanto, es fundamental e imprescindible desarrollar tratamientos eficaces para todas estas situaciones en las que no hay opción terapéutica y también mejorar la calidad de vida de estos jóvenes pacientes durante y después de los tratamientos.

El reconocimiento y la eliminación de las células cancerosas representan funciones fisiológicas del sistema inmunológico que son realizadas por células especializadas del organismo, los leucocitos y, en particular, la población de linfocitos T. El estado de activación de los linfocitos T depende permanentemente del equilibrio entre las señales de activación e inhibición. llamados puntos de control inmunológico (activadores o inhibidores). Estos puntos de control inmunológico, que funcionan como cerrojos de seguridad, son fundamentales tanto para optimizar la activación de los linfocitos T (puntos de control activadores) como para prevenir el riesgo de fuga del sistema inmunológico (puntos de control inhibitorios). Las células cancerosas han desarrollado múltiples estrategias para escapar del sistema inmunológico y, en particular, para desregular los puntos de control inmunitarios inhibidores con el fin de evitar la destrucción de las células tumorales por el sistema inmunológico. La industria farmacéutica ha comercializado anticuerpos y / o pequeñas moléculas químicas que son capaces de modular algunos de estos controles inmunológicos y de hecho hacer posible optimizar la respuesta del sistema inmunológico dirigida contra el tumor.

El trabajo reciente en inmuno-oncología ha marcado un punto de inflexión importante en la comprensión de los mecanismos de defensa de los tumores contra el sistema inmunológico y ha destacado los puntos de control inmunológico como posibles nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento antitumoral. Los tratamientos que utilizan esta estrategia en pacientes con melanoma metastásico han dado resultados extraordinarios en términos de curación y dan nuevas esperanzas para otros cánceres. Hoy en día, las terapias dirigidas a los puntos de control inmunológico se administran en muchos cánceres y están en fase de ensayo clínico en el osteosarcoma. Los primeros resultados no nos permiten actualmente ofrecer un tratamiento eficaz, en particular para los osteosarcomas más agresivos. Por lo tanto, es necesario continuar la investigación dirigida a comprender mejor las interacciones entre las células cancerosas y las células inmunes involucradas en la progresión de los osteosarcomas.

El proyecto financiado por Eva Pour la vie (2017-2018, 30.000 €) se enmarca en este contexto. Su objetivo fue evaluar, en un modelo preclínico de metástasis pulmonares de osteosarcoma, los efectos de los tratamientos que combinan dos estrategias de inmunoterapia complementarias, una dirigida a promover el reclutamiento selectivo de leucocitos en el tumor y la otra dirigida a neutralizar 4 puntos de control inmunitarios inhibidores, a saber CTLA4, PD1, PDL1 y TIM3. Este proyecto consistió en probar diferentes combinaciones de tratamientos con anticuerpos que bloquean los puntos de control inhibidores (anti-puntos de control de Ab) en presencia de fractalquina (FKN) permitiendo el reclutamiento de linfocitos en el tumor.

Inicialmente, el trabajo realizado gracias a la primera financiación de Eva pour la vie mostró que el tratamiento de ratones con FKN solo ralentizó la progresión de las metástasis pulmonares del osteosarcoma entre un 40 y un 60%, pero con el tiempo, los animales finalmente escaparon del tratamiento con FKN. Sin embargo, a pesar de que los ratones hicieron metástasis en presencia de FKN, los ratones estaban objetivamente en mejor forma que los ratones no tratados.

En cuanto a los tratamientos con bloqueo de Ab en los puntos de control PD1, PDL1, CTLA4 o TIM-3, los efectos fueron por un lado modestos (en el mejor de los casos una reducción del 5 al 30% en la progresión de las metástasis) y por otro lado siempre menores .a los obtenidos con el FKN solo. Además, no observamos ningún efecto acumulativo de los tratamientos que combinan el anti-punto de control Ab y FKN. El análisis transcriptómico de los tumores obtenidos en las diferentes situaciones de tratamiento (FKN + un anti punto de control inhibitorio Ab) nos indicó que la FKN efectivamente había permitido el reclutamiento de linfocitos en los tumores pero, además, mientras se habían levantado ciertos obstáculos, los puntos de control anti Ac, otros todavía estaban activos. En segundo lugar, asociamos el tratamiento con FKN con varios anticuerpos inhibidores anti-punto de control. Los resultados son decepcionantes ya que en todas las combinaciones probadas no hubo efectos más significativos en términos de reducción tumoral que FKN solo. No obstante, contra todas las expectativas, el análisis transcriptómico nos reveló que en ciertas combinaciones, los 4 puntos de control inhibitorios probados fueron neutralizados.

Los anticuerpos dirigidos a CTLA4, PD1, PDL1 y TIM3 representaron la primera "ola" de comercialización de tratamientos de puntos de control antiinmunes. Hoy en día, los tratamientos con anticuerpos que se dirigen a otros puntos de control inmunitarios inhibidores están disponibles comercialmente y, en particular, GAL9, LAG3 y Vista, y de hecho representan nuevas esperanzas terapéuticas para el osteosarcoma. Además, todos nuestros resultados nos llevaron a pensar que los linfocitos que fueron reclutados en el tumor gracias a la FKN podrían, quizás y también, presentar un defecto de activación, limitando su capacidad de destruir células cancerosas con el tiempo. Esto nos llevó, por tanto, a reconsiderar las combinaciones de inmunoterapia que podrían contemplarse y, en particular, a ensayar combinaciones de tratamientos que asocian FKN con anticuerpos bloqueantes de los puntos de control inmunitarios inhibidores y / o con anticuerpos estimulantes de los puntos de control inmunitarios activadores. Este estudio está en curso y se lleva a cabo íntegramente gracias al segundo apoyo económico proporcionado por "Eva pour la Vie" (2019-2020, 20.000 €)

El objetivo final de nuestro proyecto es, por supuesto, ofrecer lo más rápido posible, a los pacientes con osteosarcoma metastásico, el tratamiento más eficaz posible y con el menor número de efectos secundarios.

TAMBIÉN APOYAMOS ..

Dr. Christophe GROSSET (INSERM Bordeaux)

Desde 2012, el Dr. Christophe Grosset ha estado estudiando el hepatoblastoma, un tumor hepático que afecta a niños muy pequeños. Hoy en día, la principal dificultad es tratar a los pacientes que padecen metástasis o un tumor inoperable resistente al tratamiento. Con el apoyo de la asociación Eva pour la vie, el equipo ha puesto en marcha un nuevo modelo de hepatoblastoma en embrión de pollo que permite probar la eficacia de nuevas moléculas terapéuticas (como los microARN) y facilitar el estudio de estos tumores en el laboratorio. También ha demostrado el valor de un fármaco ya utilizado en el tratamiento de determinadas leucemias, para tratar a niños con cáncer de hígado muy agresivo.

Dra. Fabienne MEGGETTO (INSERM Toulouse)

La Dra. Fabienne Meggetto es directora de investigación del INSERM Toulouse, dentro de un equipo de excelencia cuyo trabajo de investigación se centra en los linfomas en niños. La asociación Eva pour la vie ha decidido aportar una ayuda de 50.000 euros para el inicio de un proyecto ambicioso y transversal, que podría permitir encontrar nuevas vías terapéuticas para linfomas con mal pronóstico, pero también, otros tumores sólidos como neuroblastoma. ...

Dr. Eddy PASQUIER (CNRS Marsella)

El trabajo de investigación del Dr. Pasquier se centra principalmente en el reposicionamiento de medicamentos que consiste en probar, en nuevas indicaciones terapéuticas, medicamentos ya aprobados por las autoridades sanitarias. El objetivo de este trabajo es identificar nuevas dianas terapéuticas para los cánceres más difíciles de tratar y así mejorar la atención de los pacientes que padecen estas formas agresivas y refractarias al tratamiento . En particular, cánceres pediátricos (neuroblastoma), tumores cerebrales que afectan tanto a niños como a adultos (glioblastoma, meduloblastoma), así como ciertas formas raras de cáncer (angiosarcoma).



Dra. Marie CASTETS (INSERM Lyon)

El trabajo del equipo del INSERM codirigido por la Dra. Marie Castets (CR1 Inserm, HDR) y el Dr. Jean-Yves Blay (PUPH, HDR) se centra en la muerte celular y los cánceres. Gracias al apoyo de Eva pour la Vie (55.000 euros) y otras asociaciones, este equipo está desarrollando actualmente estas líneas de investigación sobre rabdomiosarcomas, osteosarcomas y neuroblastomas ...



Dr. Martin HAGEDORN (INSERM Burdeos)

Desde septiembre de 2014, el Dr. Martin Hagedorn dirige un equipo de investigadores (Caroline CAPDEVIELLE , Farah RAHAL, Justine CHARPENTIER y Mélissa MENARD) que dedica su trabajo de investigación a la identificación de nuevas dianas terapéuticas en los tumores del tronco encefálico y a la mejora de sus métodos de tratamiento. . Trabajo reconocido por varios equipos científicos y expertos europeos.



Dr. Patrick AUGUSTE (INSERM Burdeos)

Desde hace más de 20 años, esta docente-investigadora trabaja en el tema del cáncer. Y han pasado casi 10 años desde que sufrió cáncer de riñón o carcinoma de células renales. Al unirse al equipo del Dr. Christophe Grosset (Inserm, equipo MiRCaDe), quiso aprovechar su experiencia y dar un nuevo paso adelante trabajando en el cáncer infantil. Es el impulsor de un ambicioso proyecto, en el que participan varios cirujanos, médicos e investigadores internacionales, sobre el estudio del nefroblastoma (o tumor de Wilms) en niños, cofinanciado por la asociación Eva pour la vie y Aidons Marina ...



Prof. Sébastien PAPOT (Universidad de Poitiers)

A finales de 2018, la región de Nouvelle Aquitaine acordó cofinanciar con Eva for life el proyecto de investigación "Estudios biológicos y preclínicos de nuevos agentes anticancerosos, incluidos algunos dirigidos a EZH2 / PRC2, en el tratamiento del hepatoblastoma altamente proliferante", liderado por Prof. Papot y Dr. Grosset. La asociación Eva pour la Vie cubrió hasta el 50% del coste de la compra de material de laboratorio (por valor de 9.000 €) necesario para el buen funcionamiento de esta obra.

Dr. Max PIFFOUX (Centro Léon Bérard, Lyon)

El doctor Max PIFFOUX - bajo la responsabilidad del equipo "Apoptosis y cáncer" coordinado por Aurélie DUTOUR en el CLB - es el director científico del siguiente proyecto de investigación: "Inducción autofágica como potenciador de la respuesta a inmunoterapias: ensayo de una nueva clase terapéutica , miméticos de restricción calórica, en el modelo de osteosarcoma pediátrico ". Eva pour la vie & Aidons Marina han decidido cofinanciar el lanzamiento de este proyecto, aportando una subvención de 40.000 euros.

Dra. Olivia FROMIGUE (Institut Gustave Roussy)

La resistencia al tratamiento es un problema clínico importante, en particular en el caso de los osteosarcomas, tumores óseos que afectan a niños o adolescentes. De hecho, la quimioterapia, asociada a la cirugía, es el pilar central del tratamiento actual. Sin embargo, muchos osteosarcomas son o se vuelven resistentes a estos fármacos antiproliferativos. Entonces son frecuentes las recurrencias y / o la aparición de metástasis. ¡2 de cada 5 pacientes no se pueden curar! El osteosarcoma es, por tanto, un cáncer pediátrico de mal pronóstico para el que es absolutamente necesario identificar los medios para frustrar la resistencia a los tratamientos con el fin de mejorar las posibilidades de recuperación de los pacientes.



Investigación epidemiológica

Si el desarrollo de vías terapéuticas adaptadas al niño es fundamental (para intentar salvar a los niños que hoy, se quedan sin solución terapéutica y / o reducir los efectos secundarios), no nos olvidamos de una realidad igualmente fuerte: durante los últimos 50 años, el número de niños afectados por el cáncer nunca ha disminuido. Queda mucho por hacer en términos de prevención, tanto en términos de investigación como de regulación. Eva pour la vie participa activamente en la cofinanciación de estudios ambientales. El primero de ellos, HAPPI, tenía como objetivo que el laboratorio de KUDZU SCIENCE analizara las muestras de polvo tomadas en los hogares aledaños a las vides - acogiendo niños o mujeres embarazadas - así como en un aula de primaria.