Dott.ssa Annie SCHMIDT (INSERM Nice)

Il progetto di ricerca preclinica del team della dott.ssa Alliana Schmid si concentra sul trattamento delle metastasi polmonari da osteosarcoma mediante combinazioni di immunoterapia.

Lo scopo di questo progetto, unico in Francia, è valutare, in un modello preclinico di metastasi polmonari da osteosarcoma - un cancro con una prognosi sfavorevole che colpisce in particolare gli adolescenti - gli effetti di un trattamento che combina due strategie di immunoterapia complementare. L'associazione Eva pour la vie fornisce un finanziamento di 50.000 euro in 3 anni, che rappresenta l'intero costo di questo progetto.
L'osteosarcoma (OS) è il tumore osseo maligno più comune nei bambini e negli adolescenti con 150 nuovi casi all'anno. Grazie al progresso della chemioterapia unito all'ottimizzazione delle tecniche chirurgiche, il tasso di guarigione raggiunge il 60-70% per i pazienti con osteosarcoma non metastatico.

Purtroppo questi tumori hanno una fortissima propensione a metastatizzare, soprattutto nei polmoni. Durante la diagnosi dell'osso, le metastasi polmonari sono già presenti in oltre il 20% dei pazienti. Le metastasi indicano la gravità della malattia. Infatti, i pazienti con osso metastatico o recidivante rispondono scarsamente ai trattamenti attuali e il tasso di guarigione in questi pazienti è rimasto molto basso e invariato per 30 anni. È quindi essenziale ed essenziale sviluppare trattamenti efficaci per tutte queste situazioni di impasse terapeutico e anche migliorare la qualità della vita di questi giovani pazienti durante e dopo i trattamenti.

Riconoscere ed eliminare le cellule tumorali rappresentano funzioni fisiologiche del sistema immunitario che vengono svolte da cellule specializzate dell'organismo, i leucociti ed in particolare la popolazione dei linfociti T. Lo stato di attivazione dei linfociti T è permanentemente dipendente dagli equilibri tra segnali attivanti e inibitori chiamati checkpoint immunitari (attivatori o inibitori). Questi checkpoint immunitari, che funzionano come blocchi di sicurezza, sono essenziali sia per ottimizzare l'attivazione dei linfociti T (checkpoint attivatori) sia per prevenire il rischio di fuga del sistema immunitario (checkpoint inibitori). Le cellule cancerose hanno sviluppato molteplici strategie per sfuggire al sistema immunitario e in particolare per deregolamentare i checkpoint immunitari inibitori al fine di prevenire la distruzione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. L'industria farmaceutica ha commercializzato anticorpi e / o piccole molecole chimiche in grado di modulare alcuni di questi checkpoint immunitari e di fatto consentire di ottimizzare la risposta del sistema immunitario diretto contro il tumore.

Recenti lavori in immuno-oncologia hanno segnato un importante punto di svolta nella comprensione dei meccanismi di difesa dei tumori contro il sistema immunitario e hanno evidenziato i checkpoint immunitari come potenziali nuovi bersagli terapeutici per l'antitumore. I trattamenti che utilizzano questa strategia nei pazienti con melanoma metastatico hanno dato risultati straordinari in termini di cura e danno nuove speranze per altri tumori. Oggi, in molti tumori vengono somministrate terapie mirate ai checkpoint immunitari e sono in fase di sperimentazione clinica per l'osteosarcoma. I primi risultati attualmente non ci consentono di offrire un trattamento efficace, in particolare per gli osteosarcomi più aggressivi. È quindi necessario proseguire la ricerca di ricerca volta a comprendere meglio le interazioni tra cellule cancerose e cellule immunitarie coinvolte nella progressione degli osteosarcomi.

In questo contesto si inserisce il progetto finanziato da Eva Pour la vie (2017-2018, € 30.000). Il suo obiettivo era valutare, in un modello preclinico di metastasi polmonari da osteosarcoma, gli effetti di trattamenti combinando due strategie immunoterapiche complementari, una volta a promuovere il reclutamento selettivo di leucociti nel tumore, l'altra volta a neutralizzare 4 checkpoint immunitari inibitori ovvero CTLA4, PD1, PDL1 e TIM3. Questo progetto consisteva nel testare diverse combinazioni di trattamenti con anticorpi che bloccano i checkpoint inibitori (anti-checkpoint Ab) in presenza di fractalkine (FKN) consentendo il reclutamento dei linfociti nel tumore.

Inizialmente, il lavoro svolto grazie al primo finanziamento per Eva pour la vie ha mostrato che il trattamento dei topi con il solo FKN ha rallentato la progressione delle metastasi polmonari dall'osteosarcoma dal 40 al 60%, ma nel tempo gli animali alla fine sono sfuggiti al trattamento con FKN. Tuttavia, anche se i topi metastatizzavano in presenza di FKN, i topi erano oggettivamente in forma migliore rispetto ai topi non trattati.

Per quanto riguarda i trattamenti con Ab bloccanti ai checkpoint PD1, PDL1, CTLA4 o TIM-3, gli effetti sono stati da un lato modesti (nella migliore delle ipotesi una riduzione dal 5 al 30% nella progressione delle metastasi) e dall'altro sempre inferiori a quelli ottenuti con il solo FKN. Inoltre, non abbiamo osservato alcun effetto cumulativo dei trattamenti che combinano anti-checkpoint Ab e FKN. L'analisi trascrittomica dei tumori ottenuta nelle diverse situazioni di trattamento (FKN + un inibitorio anti checkpoint Ab) ci ha indicato che l'FKN aveva effettivamente consentito il reclutamento di linfociti nei tumori ma, inoltre, mentre alcuni ostacoli erano stati rimossi. i posti di blocco anti Ac, altri erano ancora attivi. In secondo luogo, abbiamo associato il trattamento con FKN con diversi anticorpi anti-checkpoint inibitori. I risultati sono deludenti poiché in tutte le combinazioni testate non ci sono stati effetti più significativi in termini di riduzione del tumore rispetto al solo FKN. Contro ogni aspettativa, l'analisi trascrittomica ci ha tuttavia rivelato che in alcune combinazioni i 4 checkpoint inibitori testati sono stati neutralizzati.

Gli anticorpi diretti contro CTLA4, PD1, PDL1 e TIM3 hanno rappresentato la prima “ondata” di commercializzazione dei trattamenti anti-checkpoint immunitari. Oggi sono disponibili in commercio trattamenti con anticorpi mirati ad altri checkpoint immunitari inibitori, in particolare GAL9, LAG3 e Vista, e rappresentano infatti nuove speranze terapeutiche per l'osteosarcoma. Inoltre, tutti i nostri risultati ci hanno portato a credere che i linfociti reclutati nel tumore grazie all'FKN potessero, forse e anche, presentare un difetto di attivazione, limitandoli nella loro capacità di distruggere le cellule cancerose nel tempo. Questo ci ha quindi portato a riconsiderare le combinazioni di immunoterapia che potevano essere previste ed in particolare a testare combinazioni di trattamenti che associassero FKN con anticorpi bloccanti dei checkpoint immunitari inibitori e / o con anticorpi stimolanti dei checkpoint immunitari attivatori. Questo studio è in corso ed è interamente realizzato grazie al secondo sostegno finanziario fornito da "Eva pour la Vie" (2019-2020, € 20.000)

L'obiettivo finale del nostro progetto è ovviamente quello di offrire il più rapidamente possibile, ai pazienti con osso metastatico, il trattamento più efficace possibile e con il minor numero di effetti collaterali.

SOSTENIAMO ANCHE ..

Dr Christophe GROSSET (INSERM Bordeaux)

Dal 2012, il dottor Christophe Grosset studia l'epatoblastoma, un tumore del fegato che colpisce i bambini molto piccoli. Oggi la difficoltà principale è curare pazienti affetti da metastasi o da un tumore inoperabile resistente al trattamento. Con il supporto dell'associazione Eva pour la vie, il team ha messo a punto un nuovo modello di epatoblastoma nell'embrione di pollo che permette di testare l'efficacia di nuove molecole terapeutiche (come i microRNA) e di facilitare lo studio di questi tumori in laboratorio. Ha inoltre dimostrato il valore di un farmaco già utilizzato nel trattamento di alcune leucemie, per curare i bambini affetti da cancro al fegato molto aggressivo.

Dott.ssa Fabienne MEGGETTO (INSERM Toulouse)

La dott.ssa Fabienne Meggetto è direttrice della ricerca presso l'INSERM di Tolosa, all'interno di un team il cui lavoro di ricerca si concentra sui linfomi nei bambini. L'associazione Eva pour la vie ha deciso di stanziare un aiuto di 50.000 euro per l'avvio di un progetto ambizioso e trasversale, che potrebbe consentire di trovare nuove vie terapeutiche per i linfomi a prognosi infausta, ma anche altri tumori solidi come neuroblastoma. ...

Dr Eddy PASQUIER (CNRS Marsiglia)

Il lavoro di ricerca del dottor Pasquier si concentra principalmente sul riposizionamento di farmaci che consiste nel testare, nelle nuove indicazioni terapeutiche, farmaci già approvati dalle autorità sanitarie. Lo scopo di questo lavoro è identificare nuovi bersagli terapeutici per i tumori più difficili da trattare e migliorare così la cura dei pazienti affetti da queste forme aggressive e refrattarie al trattamento . In particolare, i tumori pediatrici (neuroblastoma), i tumori cerebrali che colpiscono i bambini e gli adulti (glioblastoma, medulloblastoma) nonché alcune rare forme di cancro (angiosarcoma).



Dr Marie CASTETS (INSERM Lione)

Il lavoro del team INSERM co-diretto dalla dottoressa Marie Castets (CR1 Inserm, HDR) e dal dottor Jean-Yves Blay (PUPH, HDR) si concentra sulla morte cellulare e sui tumori. Grazie al sostegno di Eva pour la Vie (55.000 euro) e di altre associazioni, questo team sta attualmente sviluppando queste linee di ricerca su rabdomiosarcomi, osteosarcomi e neuroblastomi ...



Dr Martin HAGEDORN (INSERM Bordeaux)

Da settembre 2014, il dott.Martin Hagedorn guida un team di ricercatori (Caroline CAPDEVIELLE , Farah RAHAL, Justine CHARPENTIER e Mélissa MENARD) che dedica il suo lavoro di ricerca all'identificazione di nuovi bersagli terapeutici nei tumori del tronco cerebrale e al miglioramento dei suoi metodi di trattamento . Lavoro riconosciuto da diversi team scientifici ed esperti europei.



Dr Patrick AUGUSTE (INSERM Bordeaux)

Da più di 20 anni questo insegnante-ricercatore lavora sul cancro. E sono passati quasi 10 anni da quando si è ammalato di cancro ai reni o carcinoma a cellule renali. Entrando a far parte del team del dottor Christophe Grosset (Inserm, team MiRCaDe), ha voluto utilizzare la sua esperienza e fare un nuovo passo avanti lavorando sul cancro infantile. È il promotore di un ambizioso progetto, che coinvolge diversi chirurghi, medici e ricercatori internazionali, sullo studio del nefroblastoma (o tumore di Wilms) nei bambini, cofinanziato dall'associazione Eva pour la vie e Aidons Marina ...



Prof.Sébastien PAPOT (Università di Poitiers)

Alla fine del 2018, la regione della Nouvelle Aquitaine ha accettato di cofinanziare con Eva for life il progetto di ricerca "Studi biologici e preclinici di nuovi agenti antitumorali, compresi alcuni mirati a EZH2 / PRC2, nel trattamento dell'epatoblastoma ad alta proliferazione", guidato da Prof. Papot e Dr Grosset. L'associazione Eva pour la Vie ha coperto fino al 50% il costo dell'acquisto delle attrezzature di laboratorio (per un importo di 9.000 euro) necessarie al buon svolgimento di questo lavoro.

Dr Max PIFFOUX (Centre Léon Bérard, Lione)

Il dottor Max PIFFOUX - sotto la responsabilità del team "Apoptosis and cancer" coordinato da Aurélie DUTOUR al CLB - è il responsabile scientifico del seguente progetto di ricerca: "Induzione autofagica come booster di risposta alle immunoterapie: sperimentazione di una nuova classe terapeutica , mimetici di restrizione calorica, nel modello di osteosarcoma pediatrico ". Eva pour la vie & Aidons Marina hanno deciso di cofinanziare il lancio di questo progetto, fornendo un contributo di 40.000 euro.

Dr Olivia FROMIGUE (Institut Gustave Roussy)

La resistenza al trattamento è un grave problema clinico, in particolare nel caso di osteosarcomi, tumori ossei che colpiscono bambini o adolescenti. Infatti, la chemioterapia, associata alla chirurgia, è il pilastro centrale del trattamento attuale. Tuttavia, molti osteosarcomi sono o diventano resistenti a questi farmaci antiproliferativi. Sono quindi frequenti le recidive e / o la comparsa di metastasi. 2 pazienti su 5 non possono essere curati! L'osteosarcoma è quindi un tumore pediatrico a prognosi infausta per il quale è assolutamente necessario individuare i mezzi per contrastare la resistenza ai trattamenti al fine di migliorare le possibilità di guarigione dei pazienti.



Ricerca epidemiologica

Se lo sviluppo di percorsi terapeutici adattati al bambino è fondamentale (per cercare di salvare i bambini che oggi, rimangono senza una soluzione terapeutica e / o per ridurre gli effetti collaterali), non dimentichiamo una realtà altrettanto forte: negli ultimi 50 anni, il numero di bambini affetti da cancro non è mai diminuito. Molto resta da fare in termini di prevenzione, sia in termini di ricerca che di regolamentazione. Eva pour la vie è attivamente coinvolta nel cofinanziamento di studi ambientali. Il primo di questi, HAPPI, aveva lo scopo di far analizzare al laboratorio KUDZU SCIENCE campioni di polvere prelevati nelle case confinanti con i vigneti - accogliendo bambini o donne incinte - così come in un'aula della scuola primaria.