Glioblastomes : nouvelles découvertes au CNRS de Marseille - 05 oct. 2020

Evace le soutien d'Eva pour la vie, l'équipe du Dr Eddy Pasquier vient de publier une nouvelle étude relative au rôle du mébendazole et le MAPK14 (p38alpha) antihelminthiques pour lutter contre le glioblastome, une tumeur cérébrale difficile à soigner ...
L'équipe d'Eddy Pasquier a décidé d'explorer le mécanisme d'action de ce médicament actuellement réutilisé pour le traitement des tumeurs cérébrales en utilisant un algorithme afin de prédire de nouvelles cibles moléculaires .

L'algorithme fonctionne en recherchant d'abord des composés avec des structures et des caractéristiques chimiques similaires (parmi 607 659 molécules), puis en interrogeant ChEMBL (ou ChEMBLdb, une base de données chimiques organisée manuellement de molécules bioactives avec des propriétés de type médicament) pour lister toutes les cibles moléculaires connues. Cela a généré une liste de 21 cibles moléculaires putatives pour le mébendazole, dont quatre avaient précédemment été montrées comme modulées par des médicaments de la même classe pharmacologique. Parmi ces cibles, 12 étaient significativement régulées à la hausse dans le glioblastome par rapport au tissu cérébral normal, y compris 4 kinases majeures: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 et MAPK14 / p38alpha.

Comme l'activité kinase de KDR avait déjà été montrée comme inhibée par le mébendazole, l'éqauipe du Dr Eddy Pasquier a concentré ses expériences sur les 3 autres kinases (MAPK1, ABL1 et MAPK14).

Les analyses dont révélé que le mébendazole pouvait inhiber les 3 kinases, avec une puissance particulièrement élevée contre MAPK14. L'équipe a ensuite utilisé un panel de tests biophysiques et biochimiques pour caractériser l'interaction du mébendazole avec MAPK14. Le test de déplacement thermique (TSA), la calorimétrie par titrage isotherme (ITC) et la fluorimétrie à balayage différentiel à l'échelle nanométrique (nanoDSF) ont tous confirmé que le mébendazole pouvait interagir directement avec MAPK14.

La modélisation moléculaire a permis de prédire la façon dont le mébendazole interagit avec le site catalytique de MAPK14 pour inhiber son activité kinase et le test nanoBRET a été utilisé pour la validation orthogonale dans des cellules de glioblastome vivantes. Enfin, l'interférence ARN a été utilisée pour stopper l'expression de MAPK14 dans les cellules de glioblastome et a révélé que cette kinase est impliquée dans la croissance des sphéroïdes tumoraux et la réponse au traitement par le mébendazole.

Cette étude suggère que le ciblage de MAPK14 avec le mébendazole ou d'autres inhibiteurs pharmacologiques représente une stratégie prometteuse pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie dans le cancer, y compris l'efficacité du témozolomide contre le glioblastome.

Ce projet a été rendu possible grâce au soutien financier de l'association Eva pour la vie et de la Fondation A*MIDEX.

En savoir plus sur Eddy Pasquier : https://www.evapourlavie.com/14-l-aide-aux-chercheurs-eddy-pasquier-cnrs-marseille.html
Ritorna alla pagina precedente