Dr Christophe GROSSET (INSERM Bordeaux)

Da questi primi risultati e in seguito all'arrivo di tre ricercatori nel team, sono emersi nuovi progetti che vengono realizzati in collaborazione con bioinformatici, chimici e clinici francesi e stranieri. Uno di questi progetti mira (i) a studiare il ruolo di una proteina, che modifica il DNA delle cellule e partecipa alla formazione dei tumori più gravi, e (ii) a testare l'efficacia di diversi inibitori di questa proteina, sapendo che alcuni di questi inibitori sono già utilizzati clinicamente nel trattamento dei tumori degli adulti. Un secondo progetto mira a studiare i meccanismi di produzione di energia da parte delle cellule di epatoblastoma, per trovare il loro punto debole e quindi per bloccare questa fonte di energia al fine di prevenire lo sviluppo di cellule tumorali. Tutto questo lavoro mira a studiare il contenuto molecolare degli epatoblastomi più pericolosi al fine di trovare soluzioni terapeutiche innovative per trattare efficacemente i bambini con questi tumori.

In un primo progetto, con il supporto dell'associazione Eva pour la vie, il team ha cercato di bloccare l'azione della beta-catenina utilizzando microRNA, piccoli RNA che agiscono come interruttori biologici e formano una nuova famiglia di molecole terapeutiche. Tra i 1.712 microRNA testati, ne ha selezionati quattro (let-7i-3p, miR-449b-3p, miR-624-5p e miR-885-5p) che riducono fortemente il livello della proteina beta-catenina e ne inibiscono l'azione oncogenica nella cellule di epatoblastoma. Il microRNA miR-624-5p è il più efficiente dei quattro e blocca la formazione di epatoblastoma nell'embrione di pollo. Questi risultati, che sono diventati la copertina della rivista scientifica Hepatology Communications , dimostrano l'interesse di questo modello di tumore per testare nuove molecole terapeutiche in laboratorio.

In un secondo lavoro, il team ha studiato il contenuto molecolare di 25 tumori dell'epatoblastoma mediante sequenziamento dell'RNA. La bioinformatica e le analisi microscopiche dei tessuti tumorali hanno mostrato l'interesse dei quattro geni HSD17B6, ITGA6, TOP2A e VIM nel classificare gli epatoblastomi in tre diversi gruppi. Nel gruppo più aggressivo denominato “C2A”, abbiamo dimostrato che la via molecolare dell '“anemia di Fanconi” gioca un ruolo oncogenico molto importante e consente alle cellule tumorali di resistere alla chemioterapia. Utilizzando un inibitore di questo percorso, siamo stati in grado di fermare la crescita delle cellule di epatoblastoma C2A, distruggerle e inibire lo sviluppo di epatoblastoma nei topi. Questi risultati mostrano che questo trattamento, già utilizzato nel trattamento di alcune leucemie negli adulti e nei bambini, potrebbe essere utilizzato per trattare i bambini con epatoblastoma aggressivo di tipo C2A. Tutti questi risultati sono riassunti nella rivista scientifica Hepatology .

In un terzo lavoro pubblicato sulla rivista Oncotarget , descriviamo più in dettaglio l'interesse del modello di epatoblastoma implementato nell'embrione di pollo e la sua utilità per testare molecole terapeutiche. I nostri risultati mostrano che nei polli, le cellule dell'epatoblastoma Huh6 formano tumori abbastanza simili a quelli che si sviluppano nei pazienti. Questo modello è quindi molto utile per i ricercatori perché riproduce in modo identico le fasi di formazione di un epatoblastoma e consente di studiare facilmente questo tumore in laboratorio. Il team ha anche analizzato mediante sequenziamento dell'RNA il contenuto molecolare di questi tumori durante la loro formazione nei polli e ha identificato diversi geni che potrebbero svolgere un importante ruolo oncogenico. Abbiamo quindi in programma di studiarli. In conclusione, questo nuovo modello ci permetterà di testare diversi tipi di molecole antitumorali e di capire meglio come si sviluppa un epatoblastoma, con la chiave per nuove possibilità di trattamento.
Leggi l'intervista su CARENEWS (settembre 2018)

Aggiornamento di dicembre 2020 - Nuova ricerca sui DIPG (tumori del tronco cerebrale)
Grazie al supporto di Eva Pour la Vie, Pour Emma, Scott & Co e Grandir Sans Cancer, un nuovo progetto partirà a gennaio 2021 all'interno del team INSERM-MIRCADE a Bordeaux. L'obiettivo di questo progetto è identificare nuovi farmaci in grado di uccidere le cellule DIPG da un catalogo di oltre 900 molecole. Al fine di accelerare il trasferimento di questi risultati ai pazienti e facilitare l'apertura di nuove sperimentazioni cliniche, le molecole antitumorali testate saranno o già disponibili in ospedale (farmaci con autorizzazione all'immissione in commercio), oppure in corso di valutazione (sperimentazioni cliniche) nel trattamento del cancro negli adulti o nei bambini. Dopo aver selezionato le molecole più promettenti, il team studierà la capacità dei farmaci più efficaci di uccidere le cellule DIPG utilizzando due modelli di tumore DIPG negli embrioni di pollo e nei topi (modelli messi in atto nel team dal dottor Martin Hagedorn). Il secondo obiettivo di questo lavoro è studiare l'effetto delle molecole più efficienti sul comportamento delle cellule DIPG utilizzando approcci di imaging al microscopio cellulare, molecolare e ad alta risoluzione. Sapere oggi come agiscono queste molecole, infatti, è preparare lo sviluppo dei farmaci di domani. Scegliendo di testare questi farmaci antitumorali, speriamo di trovare nuove soluzioni terapeutiche per curare i bambini con tumori del tronco cerebrale.

Questo progetto completamente nuovo si avvale delle capacità e del know-how del team MIRCADE nello studio GITC (vedi recente pubblicazione sulla rivista Neuro-Oncology ) e nella ricerca dei composti più efficaci tra una libreria di diverse centinaia di candidati (vedi la pubblicazione del 2017 sul cancro al fegato infantile ). Questo lavoro sarà svolto da Guillaume Herrault, studente Master 2 presso l'Università di Poitiers, e Farah Rahal, dottorando nel team, sotto la supervisione congiunta dei dottori Christophe Grosset e Martin Hagedorn.