Dr Annie SCHMIDT (INSERM Niza)

El osteosarcoma (OS) es el tumor óseo maligno más común en niños y adolescentes con 150 casos nuevos por año. Gracias al progreso de la quimioterapia unido a la optimización de las técnicas quirúrgicas, la tasa de curación alcanza del 60 al 70% para los pacientes con osteosarcoma no metastásico.

Desafortunadamente, estos tumores tienen una propensión muy fuerte a hacer metástasis, especialmente en los pulmones. Al diagnosticar el tumor en el hueso, las metástasis pulmonares ya están presentes en más del 20% de los pacientes. Las metástasis indican la gravedad de la enfermedad. De hecho, los pacientes con cáncer de hueso metastásico o recurrente responden mal a los tratamientos actuales y la tasa de curación en estos pacientes se ha mantenido muy baja y sin cambios durante 30 años. Por tanto, es fundamental e imprescindible desarrollar tratamientos eficaces para todas estas situaciones en las que no hay opción terapéutica y también mejorar la calidad de vida de estos jóvenes pacientes durante y después de los tratamientos.

El reconocimiento y la eliminación de las células cancerosas representan funciones fisiológicas del sistema inmunológico que son realizadas por células especializadas del organismo, los leucocitos y, en particular, la población de linfocitos T. El estado de activación de los linfocitos T depende permanentemente del equilibrio entre las señales de activación e inhibición. llamados puntos de control inmunológico (activadores o inhibidores). Estos puntos de control inmunológico, que funcionan como cerrojos de seguridad, son fundamentales tanto para optimizar la activación de los linfocitos T (puntos de control activadores) como para prevenir el riesgo de fuga del sistema inmunológico (puntos de control inhibitorios). Las células cancerosas han desarrollado múltiples estrategias para escapar del sistema inmunológico y, en particular, para desregular los puntos de control inmunitarios inhibidores con el fin de evitar la destrucción de las células tumorales por el sistema inmunológico. La industria farmacéutica ha comercializado anticuerpos y / o pequeñas moléculas químicas que son capaces de modular algunos de estos controles inmunológicos y de hecho hacer posible optimizar la respuesta del sistema inmunológico dirigida contra el tumor.

El trabajo reciente en inmuno-oncología ha marcado un punto de inflexión importante en la comprensión de los mecanismos de defensa de los tumores contra el sistema inmunológico y ha destacado los puntos de control inmunológico como posibles nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento antitumoral. Los tratamientos que utilizan esta estrategia en pacientes con melanoma metastásico han dado resultados extraordinarios en términos de curación y dan nuevas esperanzas para otros cánceres. Hoy en día, las terapias dirigidas a los puntos de control inmunológico se administran en muchos cánceres y están en fase de ensayo clínico en el osteosarcoma. Los primeros resultados no nos permiten actualmente ofrecer un tratamiento eficaz, en particular para los osteosarcomas más agresivos. Por lo tanto, es necesario continuar la investigación dirigida a comprender mejor las interacciones entre las células cancerosas y las células inmunes involucradas en la progresión de los osteosarcomas.

El proyecto financiado por Eva Pour la vie (2017-2018, 30.000 €) se enmarca en este contexto. Su objetivo fue evaluar, en un modelo preclínico de metástasis pulmonares de osteosarcoma, los efectos de los tratamientos que combinan dos estrategias de inmunoterapia complementarias, una dirigida a promover el reclutamiento selectivo de leucocitos en el tumor y la otra dirigida a neutralizar 4 puntos de control inmunitarios inhibidores, a saber CTLA4, PD1, PDL1 y TIM3. Este proyecto consistió en probar diferentes combinaciones de tratamientos con anticuerpos que bloquean los puntos de control inhibidores (anti-puntos de control de Ab) en presencia de fractalquina (FKN) permitiendo el reclutamiento de linfocitos en el tumor.

Inicialmente, el trabajo realizado gracias a la primera financiación de Eva pour la vie mostró que el tratamiento de ratones con FKN solo ralentizó la progresión de las metástasis pulmonares del osteosarcoma entre un 40 y un 60%, pero con el tiempo, los animales finalmente escaparon del tratamiento con FKN. Sin embargo, a pesar de que los ratones hicieron metástasis en presencia de FKN, los ratones estaban objetivamente en mejor forma que los ratones no tratados.

En cuanto a los tratamientos con bloqueo de Ab en los puntos de control PD1, PDL1, CTLA4 o TIM-3, los efectos fueron por un lado modestos (en el mejor de los casos una reducción del 5 al 30% en la progresión de las metástasis) y por otro lado siempre menores .a los obtenidos con el FKN solo. Además, no observamos ningún efecto acumulativo de los tratamientos que combinan el anti-punto de control Ab y FKN. El análisis transcriptómico de los tumores obtenidos en las diferentes situaciones de tratamiento (FKN + un anti punto de control inhibitorio Ab) nos indicó que la FKN efectivamente había permitido el reclutamiento de linfocitos en los tumores pero, además, mientras se habían levantado ciertos obstáculos, los puntos de control anti Ac, otros todavía estaban activos. En segundo lugar, asociamos el tratamiento con FKN con varios anticuerpos inhibidores anti-punto de control. Los resultados son decepcionantes ya que en todas las combinaciones probadas no hubo efectos más significativos en términos de reducción tumoral que FKN solo. No obstante, contra todas las expectativas, el análisis transcriptómico nos reveló que en ciertas combinaciones, los 4 puntos de control inhibitorios probados fueron neutralizados.

Los anticuerpos dirigidos a CTLA4, PD1, PDL1 y TIM3 representaron la primera "ola" de comercialización de tratamientos de puntos de control antiinmunes. Hoy en día, los tratamientos con anticuerpos que se dirigen a otros puntos de control inmunitarios inhibidores están disponibles comercialmente y, en particular, GAL9, LAG3 y Vista, y de hecho representan nuevas esperanzas terapéuticas para el osteosarcoma. Además, todos nuestros resultados nos llevaron a pensar que los linfocitos que fueron reclutados en el tumor gracias a la FKN podrían, quizás y también, presentar un defecto de activación, limitando su capacidad de destruir células cancerosas con el tiempo. Esto nos llevó, por tanto, a reconsiderar las combinaciones de inmunoterapia que podrían contemplarse y, en particular, a ensayar combinaciones de tratamientos que asocian FKN con anticuerpos bloqueantes de los puntos de control inmunitarios inhibidores y / o con anticuerpos estimulantes de los puntos de control inmunitarios activadores. Este estudio está en curso y se lleva a cabo íntegramente gracias al segundo apoyo económico proporcionado por "Eva pour la Vie" (2019-2020, 20.000 €)

El objetivo final de nuestro proyecto es, por supuesto, ofrecer lo más rápido posible, a los pacientes con osteosarcoma metastásico, el tratamiento más eficaz posible y con el menor número de efectos secundarios.